Casos Cl ínicos
Correspondencia: Dra. Mafalda Simões1 Via Paralela à Avenida Lusíada, 14, 4º esquerdo 1500-372 Lisboa
S í n d rome de Folículo Vazio e Efeito Coasting - a propósito de um caso cl í n i c o
Empty Fo l l i cle Syndrome and Coasting - a case rep o rt
M a falda Simões, Guida Gomes, Graça Pinto, Vicente Lopez, Alberto Romeo
Unidade de Pro c riação Medicamente Assistida. Mat e rnidade Dr. Alfredo da Costa, Lisboa
R e s u m o
I n t rodução: O Síndrome do folículo vazio (SFV) é cara c t e rizado pela ausência da colheita de ov ó c i t o s na punção folicular de um ciclo de fe rtilização in vitro (FIV), apesar da monitorização ecogr á fica e doseamentos de estradiol (E2) ap o n t a rem para a existência de muitos folículos. Trata-se de um fe n ó- meno ra ro e complexo, encontrando-se descritas na literat u ra dive rsas hipóteses etiológicas, entre as quais se destaca a baixa biodisponibilidade da beta hCG. Caso Clínico:R ep o rtamos o caso clínico de uma paciente com história de infe rtilidade pri m á ria de 7 anos por factor masculino, tratada com um c i clo de FIV com agonista GnRH em protocolo longo. Ao 11º dia de FSHr, a monitorização ecogr á fi- ca mostrava a presença de mais de 30 folículos e o doseamento de estradiol foi de 3852 pg/mL, moti- vo pelo qual se decidiu fa zer “coasting” (parar go n a d o t ro finas). A hCG foi administrada ao 15ºdia ( após início de FSHr) e da punção de 15 foliculos resultou apenas um ovócito em metafáse II, não o ri ginando embri ã o. Conclusão: Ap resentamos um caso de SFV e fa zemos a discussão do diag n ó s t i c o e t i o l ó gico deste fenómeno, bem como da possível associação ao efeito “coasting”.
Pa l av ras Chave: S í n d rome do folículo vazio (SFV). Fe rtilização in vitro (FIV). Punção fo- licular (PF). Efeito “coasting” (EC)
S u m m a ry
I n t ro d u c t i o n :The empty fo l l i cle syndrome (EFS) is ch a ra c t e ri zed by the lack of re t ri eved oocytes at the time of aspiration fo l l owing an in vitro fe rt i l i z ation (IVF) cy cl e, even though ultrasound and estra- diol measurements show the presence of many fo l l i cles. It is a ra re and complex phenomenon, and va- rious ethiological hypotheses have been described in literat u re, among wh i ch the low bioava i l ab i l i t y of human ch o rionic go n a d o t rophin (bhCG) is the best support e d. Case Rep o rt: We rep o rt the cl i n i c a l case of a patient with pri m a ry infe rtility for seven ye a rs who underwent an IVF cy cle using a GnRH agonist long protocol for a male fa c t o r. On day 11 of fo l l i cl e - s t i mu l ating hormone (FSH), we decided
3 0 0 - Vol. 27- nº 4 - Ju l i o - A gosto 2010 3 0 0 -S í n d rome de Folículo Vazio e Efeito Coasting
I N T RO D U Ç Ã O
O Síndrome do folículo vazio é cara c t e rizado pela ausência da colheita de ovócitos na punção fo l i c u l a r de um ciclo de fe rtilização in vitro (FIV), apesar da m o n i t o rização ecogr á fica e lab o rat o rial (doseamentos de estradiol - E2) reve l a rem a existência de mu i t o s folículos. (1) Trata-se de um fenómeno complexo e ra ro, tendo uma incidência entre 2 e 7%. [2]
Na literat u ra, são apontadas várias hipóteses etio- l ó gicas nomeadamente a baixa biodisponibilidade da h o rmona go n a d o t ro fica coriónica (hCG) ou a dis- função ov á rica. [3] Alguns autores têm suge rido a re- lação deste síndrome com a própria causa da infe rt i l i- d a d e, outros consideram que poderá resultar de uma fo l i c u l ogénese disfuncional com atrésia ovo c i t á ri a p recoce e com resposta hormonal ap a rentemente nor- mal. [4] Outros autores ainda, acreditam que o sín- d rome do folículo vazio não existe e que ausência de colheita de ovócitos é uma falha fa rm a c o l ó gica ou técnica [5,6], sendo este fenómeno designado por SFV falso. [7] Independentemente da sua causa, a pa- ciente deve ser info rmada da pro b abilidade de re- c o rrência.
Este Síndrome não pode ser previsto com base no padrão de resposta ov á rica à indução da ov u l a ç ã o , quer ecogr á fica, quer hormonal. Consequentemente, o d i agnóstico é re t ro s p e c t ivo .
O efeito “Coasting” foi descrito pela pri m e i ra ve z em 1986 por Coulam e outros [8] e foi aplicado pela 1ª vez nos ciclos FIV em 1993 por Sher e outros [9].
Este método é baseado no pressuposto de que os ní- veis de E2 no momento de administração da hCG são p re d i t ivos do risco de síndrome de hipers t i mu l a ç ã o ov á rica (SHO). Consiste em parar a administra ç ã o go n a d o t ro finas ex ó genas, mantendo os ago n i s t a s GnRH e adiando a administração da hCG até a con- c e n t ração sérica de E2 da doente diminuir para um n í vel considerado “mais seg u ro”. [10] Assim, seg u n- do alguns autores, deve ser considerado quando esta- mos perante uma doente com resposta folicular ex- c e s s iva à estimulação ov á rica com go n a d o t ro fi n a s , d i m i nuindo o risco de desenvo l ver um SHO e ev i t a n-
do o cancelamento do ciclo FIV. Uma vez que o ta- manho da população de células da gra nulosa activa d e t e rmina a gravidade e incidência do SHO, a moni- t o rização plasmática da concentração de estradiol e o n ú m e ro de folículos ajudam a identificar os doentes em risco. Quando a concentração de E2 é superior a 3000 pg/mL e a ecogra fia mostra mais de 30 fo l í c u l o s o risco de SHO é muito elevado, havendo possível in- dicação para “coasting” [11]. Uma metanálise re a l i- zada em 2002 por D`Angelo e outros, concluiu que não existem estudos randomizados e controlados fa- zendo a comparação entre “coasting” e ausência de
“coasting” ou outras intervenções para prevenção do SHO como a cri o p re s e rvação de embriões e a infusão de albumina [11].
CASO CLÍNICO
Paciente sexo feminino, 28 anos de idade, sem an- tece den tes pesso ais r e l evan tes, é admitida na Consulta de Apoio à Fe rtilidade da Mat e rnidade Dr.
A l f redo da Costa por infe rtilidade pri m á ria de 4 anos;
não inve s t i gada até à data de pri m e i ra consulta na nossa instituição. Após inve s t i gação do factor mascu- lino, foi diagnosticada uma astenoterat o s p e rmia mo- d e rada (Tabela 1) com cariotipo masculino norm a l , i n s c revendo-se o casal para técnicas de pro c ri a ç ã o medicamente assistidas.
A paciente foi chamada 2 anos e meio depois, já com 30 anos de idade para realização de uma in- jecção espermática intracitoplasmática (ICSI). Iniciou indução controlada da ovulação com 150 UI/dia de FSH recombinante (Puregon(®), Lab Organon) no 3º dia da menstruação, após supressão hipofi s á ria ao 2 1º dia do ciclo an te rior co m ago nista G nRH ( D e c ap eptyl(®), Lab Ipsen Pharma Biotech). O dose- amento de estradiol no 1º dia do ciclo foi infe rior a 20 pg/mL, sendo ao sétimo dia de FSHr (150 UI/dia) 914 pg/mL. Ao 8º dia foi feita a monitorização eco- gr á fica que mostrava a presença de mais de 30 fo l í c u- los entre ambos os ov á rios, com uma concentração de E2 de 1804 pg/mL, motivo pelo qual foi reduzida a dose de FSHr para 75 UI/dia. Ao 11º dia de FSHr, o to stop go n a d o t rophins - coasting - due to the ultrasound presence of at least 30 fo l l i cles and the es- t radiol level of 3852 pg/mL. On 15 day, bhCG was administered and we obtained only one oocyte in m e t aphase II with the aspiration of 15 fo l l i cles, resulting in no embryo. C o n cl u s i o n :We present a case of EFS and discuss the ethiological hypotheses of this phenomenon, as well as the possible associa- tion with coasting.
Key wo rds: Empty fo l l i cle syndrome (EFS). In vitro fe rt i l i z ation (IVF). Follicular aspirat i o n . Coasting
doseamento de E2foi de 3852 pg/mL decidindo-se cessação terapêutica. A monitorização ecogr á fica ao 12º dia foi sobrep o n í vel à do dia anterior e o dosea- mento E2ch egou a um máximo de 5341 pg/mL. Ap ó s 3 dias de “coasting” (14º dia após início de FSHr) a e c ogra fia revelou a existência de 15 folículos com ta- manho mínimo de 14 mm e a concentração sérica de E2 desceu para 1051 pg/mL. A hCG foi administra d a ao 1 5ºdia (Preg nyl 5 000(®), Lab Organon ) e a p un ção folicu lar fo i realizad a 36 horas dep o i s . D u rante a punção foi aspirado líquido fo l i c u l a r, tendo d e c o rrido sem nenhuma dificuldade técnica ou com- plicações como a dre n agem de sangue. Deste pro c e- dimento resultou apenas um ovócito em metafáse II que fe rt i l i zou mas sem divisão posteri o r, não re s u l- tando qualquer embrião. A beta hCG doseada no dia da punção folicular foi de 63,27. O esperm ograma no dia da punção folicular ap re s e n t ava as cara c t e r í s t i c a s d e s c ritas na Tabela 2.
DISCUSSÃO E CONCLUSÕES
As possíveis etiologias para o síndrome do fo l í c u- lo vazio incluem: 1)Fo l i c u l ogénese disfuncional, em que ocorre uma at resia ovo c i t á ria precoce com re s- posta hormonal ap a rentemente normal, 2) Altera ç ã o b i o l ó gica na disponibilidade de ovócitos maduro s , apesar de normal biodisponibilidade de hCG, 3) Fa c t o res genéticos, 4) Causas relacionadas com fár- macos, como alterações da actividade biológica in vi- vo de alguns lotes comerciais de hCG ou ago n i s t a GnRH, erros no timing de administração de hCG ou rápida eliminação de hCG pelo fígado, e 5) Enve l h e-
cimento ov á rico com consequente alteração da fo l i c u- l og é n e s e.
O risco de re c u rrência permanece um enigma [13]
e m b o ra alguns autores rep o rtem um risco próximo dos 20% e um aumento com o avanço da idade. Está d e s c rita uma taxa de re c u rrência de 24% para mu l h e- res entre os 35 e os 39 anos e 57% para mu l h e res com mais de 40 anos. [14 ] Pa ra mu l h e res com id ade avançada, a doação de ovócitos pode rep resentar uma boa hipótese de conseguir a gravidez desejada.
Como já foi re fe rido anteri o rm e n t e, o efe i t o
“Coasting” consiste em parar a administração de go- n a d o t ro finas na indução controlada da ovulação, com o intuito de diminuir o risco de SHO. Nesta paciente, o nível de estradiol foi subindo exponencialmente ao l o n go da indução controlada da ovulação, ultrap a s- sando os 3000 pg/mL ao 11º dia de FSHr. A monito- rização ecogr á fica também foi concordante com a avaliação hormonal, mostrando um elevado nu m e ro de folículos (mais de 30 folículos) pelo que se deci- diu parar a administração de FSH re c o m b i n a n t e, fa c e ao elevado risco de SHO. Em relação aos 4 dias de
“coasting”, pensamos que poderá ter sido um período de tempo ex c e s s ivo uma vez que a gra nulosa do fo l í- culo fica despro t egida do efeito anti-apoptótico da F S H r, resultando em apoptose ou dege n e re s c ê n c i a a c e l e rada do ovócito, muito dependente nesta fase do ap o rte vital da gra nulosa.
A concentração de beta hCG no dia da punção fo- licular permitiu, neste caso clínico, asseg u rar que a a d m i n i s t ração de hCG foi realizada pela doente, ex- cluindo um erro técnico ou fa rm a c o l ó gico como etio- l ogia do SFV. Contudo não podemos ex cluir a hipóte- se da baixa biodisponibilidade da hCG, uma vez que esta tem sido rep o rtada como sendo a ori gem mais p rov á vel do SFV.
Não devemos esquecer a pro blemática do risco de re c o rrência deste síndrome em futuros ciclos ofe re c i- dos à paciente. To rna-se desta fo rma essencial, discu- tir a situação clínica com a doente, para que esta este- ja consciente das ex p e c t at ivas e dos riscos inere n t e s . No entanto alguns autores consideram que a causa deste síndrome é a baixa actividade de alguns lotes c o m e rciais de hCG [15-19] pelo que se consegue a
“ c u ra” [20] at ravés da administração de hCG prove- niente de outro lab o rat ó rio. Assim, o risco de re- c u rrência não ex i s t e.
E m b o ra não existam dados na literat u ra científi c a , este caso clínico suge re-nos uma possível associação com o coasting, associação esta que apenas seria pos- s í vel de comprovar em estudos clínicos ra n d o m i z a- dos, pro s p e c t ivos e de qualidade.
Tabela 1
Espermograma obtido na investigação do factor masculino.
Espermograma
Volume (mL) 3,3
Concentração 22,4 X 106
Mobilidade (I-II-III) (%) 0-40-10 Morfologia - Formas Normais (%) 10
Tabela 2
Espermograma obtido no dia da punção folicular.
Espermograma
Volume (mL) 4,0
Concentração 19,2 X 106
Mobilidade (I-II-III) (%) 0-30-10
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1. K rishna D, Rajashekar L, Patil M.:Empty fo l l i cl e s y n d rome - Still an enigma. J Hum Rep rod Scienc, 2008; 1 (2): 86-89.
2. Pe n a rrubia J, Balasch J, Fábregues F, Creus M, Cívico S, Va n rell J. A.:R e c u rrent empty fo l l i cle syn- d rome successfully tre ated with recombinant human ch o rionic go n a d o t rophin. Hum Rep rod , 1999; 14(7):
1 7 0 3 - 1 7 0 6 .
3. Ng S. P, Jamil M.A, Nurs h a i reen A, Zainul M.R.:
The empty fo l l i cle syndrome . Med J Malaysia, 2006;
61(4): 499-500.
4. Ko u rtis A, Rousso D, Panidis D.: The empty fo l l i cl e s y n d ro m e. J Endocrinol Invest., 2004; 27(2):187-91.
5. Aktas M, Becke rs N. G, Van Inzen W. G, Ve r h o e ff A, de Jong D. :O o cytes in the empty fo l l i cle: a contro- ve rsial syndro m e. Fe rtil Steril., 2005; 84(6): 1643-8.
6. S n a i f er E, Hu gue s J. N , Po ncel et C, Si f er C, Pasquier M, Cedri n - D u rn e rin I.: “Empty fo l l i cl e s y n d rome” after human error: preg n a n cy obtained af- ter rep e ated oocyte re t ri eval in a go n a d o t ro p i n - re l e a- sing hormone antagonist cy cl e. Fe rtil Steril. 2008;
90(3): 850.
7. S t evenson T. L, Lashen H.:Empty fo l l i cle syndro m e :
the reality of a controve rsial syndro m e, a systemat i c rev i ew. Fe rtil Steril., 2008; 90(3):691-698.
8. Coulam C.B, Bustillo M, Schulman J. D.: Empty fo l l i cl e s y n d ro m e. Fe rtil Steril., 1986; 46: 1153-1155
9 .Sher G, Salem R, Feinman M, Dodge S, Zouves C, K nu t zen V. :E l i m i n ating the risk of life - e n d age ri n g c o m p l i c ations fo l l owing ove rs t i mu l ation with meno- t ropin fe rtility agents: a rep o rt on women undergo i n g in vitro fe rt i l i z ation and embryo tra n s fe r. Obstet.
Gynecol. , 1993; 81: 1009-1011.
10. Delvigne A, Roze n b e rg S.: A qualitat ive systemat i c rev i ew of coasting, a pro c e d u re to avoid ova rian hy- p e rs t i mu l ation syndrome in IVF patients. Hum Rep ro d U p d ate , 2002; 8(3): 291-296.
1 1 . L ev i n s o h n - Tavor O, Friedler S , Sch a ch ter M , Raziel A, Stra s s bu rger D and Ron-El R.:Coasting - wh at is the best fo rmula? Hum Rep ro d., 2003;18(5):
9 3 7 - 9 4 0 .
12. D ’ A n gelo A, Amso N. :“Coasting” (withholding go n a- d o t rophins) for preventing ova rian hy p e rs t i mu l at i o n s y n d r o m e . Coch r ane Dat a base S yst Rev. , 2 0 0 2 ; ( 3 ) : C D 0 0 2 8 1 1 .
1 3 .Uygur D, Alkan R. N, Bat u oglu S.: R e c u rrent Empty Fo l l i cl e S ynd r o m e. J Assi st Re p rod and Genet , 2 0 0 3 ; 2 0 ( 9 ) .
3 0 2 -S í n d rome de Folículo Vazio e Efeito Coasting
Fi g u ra 1
Esquema de tratamento e evolução dos níveis de estradiol durante o ciclo FIV. Legenda: [ ] - concentração
14. Zreik T.G, Garcia-Velasco J.A, Vergara T.M, Arici A, Olive D, Jones E.E.: Empty follicle syndrome: evidence for recurrence. Hum Reprod., 2000; 15(5): 999-1002.
15. Z ege rs - H o ch s child F, Fe rnandez E, Machenna A, Fab res C, Alteiri E, Lopez T. :The empty fo l l i cl e s y n d rome: A pharmaceutical industry syndro m e. Hum R ep ro d., 1995; 10: 2262-5.
16. Ubaldi F, Nagy Z, Janssenwillen C, Smitz J, Va n S t e i rt eghem A, Dev ro ey P. :O v u l ation by rep e at e d human ch o rionic go n a d o t rophin in “empty fo l l i cl e s y n d rome” yields a twin clinical preg n a n cy. Hum R ep ro d., 1997; 12: 454-6.
17. N d u k we G, Th o rnton S, Fishel S, et al.: P redicting empty fo l l i cle syndro m e. Fe rtil Steril., 1996; 66, 845-847.
18. M e n i ru G.I, Craft I.L.: Evidence from a salvaged tre- atment cy cle supports an aetiology for the empty fo l l i- cle syndrome that is re l ated to terminal folicular deve- lopmental events. Hum Rep ro d., 1997; 12: 2385-7.
19. Ali Hassan H, Ali Saleh H, Khalil O. :D o u ble oocy t e a s p i ration may be a solution for empty fo l l i cle syndro- me: case rep o rt. Fe rtil Steril., 1998; 69, 138-139.
2 0 .N d u k we G, Th o rnton S, Fishel S, Dowell K, Aloum M, Green S.: “ C u ring” empty fo l l i cle syndro m e. Hum R ep ro d., 1997; 12: 21-3.