Estrategias de reducción del riesgo en portadoras de

Estrategias de reducción del riesgo en portadoras de

mutaciones BRCA1 y BRCA2 (quimioprevención/cirugía)

José Ignacio Mayordomo Cámara, Raquel Andrés Conejero

HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO

LOZANO BLESA. ZARAGOZA.

Controversias en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2:

Actitud intervencionista.

¡¡REDUZCAMOS EL RIESGO!!

¿Para qué acude al médico una mujer con antecedentes familiares de

cáncer de mama/ovario?

A)Para detectarse un cáncer

¿Para qué acude al médico una mujer con antecedentes familiares de

cáncer de mama/ovario?

A)Para detectarse un cáncer

B)Para reducir su riesgo de desarrollar

cáncer

¿Cuál es la forma más frecuente de detectar un cáncer de mama en una mujer portadora de mutación germinal en

BRCA1/BRCA2?

A) En una visita de screening

B)En el intervalo entre visitas Alto % N+

C)¿

ES SUFICIENTE

SEGUIMIENTO

EN UNA MUJER PORTADORA

Meijers Heijboer: N Engl J Med, Volume 345(3).July 19, 2001.159-164

ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA 1/2 (Meijers-Heijboer)

Mastectomía bilateral profiláctica n Cáncer de mama

Sí 76 0

No 63 8 (p=0.003)

RIESGO DE CÁNCER EN PORTADORAS DE MUTACIONES EN BRCA1 vs BRCA2 A LO LARGO DE LA VIDA (hasta los 70 años)

Tumor BRCA1 BRCA2

Ca MAMA 57% (65-85) 47% (45-85) C Tubo-OVARICO 40% (39-45) 18% (11-27) Otros tumores Bajo Importante

El riesgo absoluto depende de la EDAD ACTUAL de la mujer

Metaanalisis

Factores Etiológicos del Cáncer de Mama Factores Etiológicos del Cáncer de Mama

Predisposición Genética Predisposición Genética

• BRCA 1, 2BRCA 1, 2

• Otros genesOtros genes

Vida reproductiva Vida reproductiva

• Menarquia tempranaMenarquia temprana

• NuliparidadNuliparidad

• Hijos tardíosHijos tardíos

• Ausencia de lactancia maternaAusencia de lactancia materna

• Menopausia tardíaMenopausia tardía

Estilo de vida Estilo de vida

• Dieta Dieta (carnes rojas y grasas)(carnes rojas y grasas)

• Sobrepeso, obesidadSobrepeso, obesidad

• AlcoholAlcohol

• Poca actividad físicaPoca actividad física

Exposición a agentes físicos Exposición a agentes físicos

• Radiaciones ionizantes Radiaciones ionizantes

• Campos electromagnéticos Campos electromagnéticos

• Agentes químicos (formaldehido)Agentes químicos (formaldehido)

• Agentes biológicos (virus) Agentes biológicos (virus)

Hormonas Hormonas

.

. Nivel basal de estrógenosNivel basal de estrógenos . Contraceptivos orales . Contraceptivos orales

. Terapia hormonal sustitutiva . Terapia hormonal sustitutiva . Componentes hormonales . Componentes hormonales

. Dieta . Dieta

. Ambiente. Ambiente

. Xenohormonas (pesticidas) . Xenohormonas (pesticidas)

EdadEdad

Esporádico

70 - 80 %

Hª Familiar

15 - 20 %

Hereditario

5 - 10 %

BRCA1, 2, etc.

Vars. 2q35, 16q12 ¿Otros genes?

Factores Exógenos Factores Genéticos

Cáncer de mama

Modificación factores epidemiológicos

generales

Opciones para la población de alto riesgo

Vigilancia

exhaustiva a lo largo de la vida

Quimioprofilaxis Cirugía

reductora de riesgo

Terapia génica

Quimioprevención

Quimioprevención

BIOLOGIA DEL CANCER DE MAMA HEREDITARIO Asociado a mutaciones en BRCA1:

Alto grado, alto índice proliferativo RE: negativo, RP: negativo

HER-2: negativo Fenotipo basal:

peor pronóstico

15% de los cánceres esporádicos

marcadores mioepiteliales/basales: citoqueratinas 5/6 y 14 y p-cadherina

Asociado a mutaciones en BRCA2:

Alto grado, alto índice proliferativo RE y RP: positivo.

Her-2: negativo

Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Jul;59(1):27-39. Mod Pathol. 2005 Oct;18(10):1305-20. Natl Cancer Inst. 2003 Oct 1;95(19):1482-5.

1) Moduladores de los receptores estrogénicos o antiestrógenos:

TAMOXIFENO y RALOXIFENO: reducen riesgo 50%

en mujeres pre y postmenopáusicas

2) Inhibidores de aromatasa:

ANASTROZOL, LETROZOL y EXEMESTANO:

reducen riesgo a 25% del basal en mujeres POSTMENOPÁUSICAS

NO HAY DATOS DE ESTUDIOS CENTRADOS EN PORTADORAS DE MUTACIONES BRCA 1/2

“La quimioprevención en mujeres portadoras de mutación en

BRCA1/2 no es una opción estándar y sólo debe ofrecerse

dentro de ensayos clínicos”

Quimioprevención: tamoxifeno

Portadoras de mutacion BRCA 1/2 en las mujeres que participaron en el estudio NSABP-P1

Placebo Tamoxifeno RR (IC 95%)

Mut BRCA1 3 5 1.67 (0.32-10.70)

Mut BRCA 2 8 3 0.38 (0.06-1.56)

Total 182 87 ____

Reducción del riesgo de CM del 62% en portadoras de BRCA2

Incidencia de CM RH +: 76% en BRCA2 17% en BRCA1

King MC. JAMA 2001;286:2251.

IBIS-II

IBIS-II (Anastrozole)

Double-Blind. Placebo controlled Study of Anastrozole to prevent breast cancer in post-menopausal high

risk women.

• Phase III, multicentre, double-blind, ramdomized, placebe-controleled study

Ensayos randomizados de quimioprevención con IAs

Cirugía reductora de riesgo

• Cáncer de mama

• Cáncer de ovario

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama

• ¿La cirugía reduce el riesgo de cáncer de mama?

• ¿Qué técnica es de elección?

• ¿A que edad realizarla?

LA CIRUGÍA REDUCE EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA !!

Pacientes con mayor masa mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Morrison AS. J Nat Cancer Inst 1988; 80:1540-1547)

Pacientes con mayor densidad radiológica mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Boyd NF. J Nat Cancer Inst 1984;72:1253-1259)

Pacientes intervenidas de mastectomía subcutánea por

enfermedad benigna tienen un menor riesgo de padecer Ca.

Mamario. (Pennisi VR. Ann Plast Surg 1984; 12:340-351)

Pacientes intervenidas de reducción de masa mamaria

(mamoplastia de reducción) tienen una menor incidencia de Ca. mamario. (Lund K. Scand J Plast Reconstr Surg 1983; 1087:21:209-213)

Teoría biológica

La disminución de la cantidad de tejido mamario reduce el riesgo de cáncer de mama.

Mamoplastia de reducción,

- mas de 1000 mujeres,

- hasta 28 años de seguimiento, - disminución del riesgo del 61%.

A mas tejido extirpado mayor reducción del riesgo

(Baasch 1996) (Brinton 2001)

No existen ensayos controlados aleatorizados ni no aleatorizados

La mayoría son series de casos o estudios de cohortes.

Grandes limitaciones metodológicas (diferencias entre los grupos)

Se incluye cualquier tipo de cirugía (subcutánea, total, radical o simple) Se incluye cualquier tipo de riesgo

Cirugía reductora de riesgo

de cáncer de mama

SERIE RETROSPECTIVA DE LA CLINICA MAYO

639 mujeres con alto riesgo de CM sometidas a mastectomía bilateral profiláctica.

Reducción significativa (90%) de la incidencia de CM.

Duración del efecto protector 14 años (todo el periodo de seguimiento)

18 pacientes portadoras de mutación BRCA1/2. Estimación de la reducción del riesgo: 89 – 100%.

Hartmannn LC. Et al. N Engl J Med 1999; 77-84

Cirugía reductora de riesgo

de cáncer de mama

Meijers Heijboer: N Engl J Med, Volume 345(3).July 19, 2001.159-164

ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA 1/2 (Meijers-Heijboer)

Mastectomía bilateral profiláctica n Cáncer de mama

Sí 76 0

No 63 8 (p=0.003)

Rebbeck et al. J Clin Oncol Vol 22, No 6 (March 15), 2004: pp. 1055-1062

483 portadoras

95% riesgo de ca de mama

90% riesgo de ca de ovario en mujeres con SOB.

ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA ½ (Rebbeck)

Lo que mas preocupa a la paciente y al médico:

Grado de profilaxis Resultado estético

Técnica quirúrgica de elección

•A mayor cantidad de tejido resecado mayor grado de prevención.

•La eliminación completa de todo el tejido mamario es un objetivo inalcanzable Necesidad de seguimiento.

•Necesidad de reconstrucción inmediata.

Cirugía reductora de riesgo

de cáncer de mama

Tipo de mastectomía

•

todo el tejido mamario excepto

CAP.

•

todo el tejido mamario incluyendo CAP pero conserva piel.

•

elimina todo el tejido mamario, CAP y piel de la mama.

Resultado estético

Eficacia profiláctica

Cirugía reductora de riesgo

de cáncer de mama

• Variante de mastectomía radical:

Incisión de mamoplastia de reducción

“Ahorra” piel

Complejo areola-pezón como injerto libre

• Extirpa > 95 % de tejido mamario

¡ Nunca el 100 % !

• Menos tejido residual en riesgo

• Mejor resultado estético (reconstrucción

inmediata)

MASTECTOMIA “SKIN-SPARING”

Skin sparing mastectomy

r

Cirugía reductora de riesgo

de cáncer de mama

Imágenes cedidas por Dr. A Güemes.

Vista preoperatoria

Imágenes cedidas por Dr. A Güemes.

Vista postoperatoria

Mastectomía bilateral profiláctica en mujeres portadoras de mutación diagnosticadas de cáncer

de mama

Mª Pilar BRCA2 +

Natalia, 25a BRCA2 - Mª Antonia, 43a

BRCA 2 + Araceli, 46a

ca mama 42a BRCA2 +

Pedro Luis, 20a BRCA2 -

9 a

Ana Isabel, 41a BRCA 2+

10a

Mariano 36a BRCA2 + ca mama 50a

71a Emeterio, ca pulmón

BRCA2 - BRCA2 - BRCA2 - BRCA2 -

Carmen 73a BRCA2 - María, 62a

BRCA2 - Jesús

BRCA2 -

FAMILIA RIOS GARCIA

•Tasa de cáncer de mama ipsilateral en portadoras BRCA sometidas a tratamiento conservador de cáncer de mama:

Pierce. J Clin Oncol 2006;24(16):2437-43.

Portadoras (n= 160)

Controles (n= 445)

10 años 12% 9%

15 años 24% 17%

Portadoras (n= 160)

Controles (n= 445)

10 años 26% 3%

15 años 39% 7%

•Tasa de cáncer de mama contralateral en portadoras:

P=0.19

P<0.0001

Herrinton. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4275-86

Eficacia de la mastectomía profiláctica en mujeres Eficacia de la mastectomía profiláctica en mujeres

diagnosticadas de cáncer de mama diagnosticadas de cáncer de mama

Reducción de la mortalidad por CM en un 43%.

Reducción de la tasa de CM contralateral.

CONCLUSIONES: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama (I)

1.- La mastectomía bilateral profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en

BRCA1/2 en más de un 90% (nivel de evidencia II-2).

2.- No se recomienda la realización de mastectomía subcutánea como profiláctica puesto que no elimina suficiente tejido mamario (nivel de evidencia III).

3.- La “skin sparing mastectomy” consigue un buen

resultado estético y el grado de profilaxis es similar a la mastectomía total. Esta técnica está teniendo un gran desarrollo en la actualidad.

CONCLUSIONES: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama (II)

4.- En mujeres portadoras previamente diagnosticadas de cáncer de mama y sometidas a cirugía

conservadora la realización de mastectomía profiláctica es una opción a considerar con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama contralateral (Nivel de

evidencia III).

Salpingo-oforectomía bilateral

¿Es eficaz en reducir el riesgo de cáncer de ovario?

¿Reduce también el riesgo de cáncer de mama?

¿Cuál es la técnica de elección?

Eficacia de la SOB en reducción del riesgo de CM y CG en portadoras de mutación BRCA1/2

Reducción del riesgo de CG

(HR, IC 95%) Reducción del riesgo de CM (HR, IC 95%)

Kauff

NEJM 2002

85% (0.15, 0.02-1.31) 68% (0.32, 0.08-1.2)

Rebbeck NEJM 2002

96% (0.04, 0.01-0.16) 53% (0.47, 0.29-0.77)

Rutter JNCI 2003

71% (0.29, 0.12-0.73) ___

Eisen JCO 2005

___ 56% (0.44, 0.29-0.66)

Domcheck

Lancet Oncol 2006

89% (0.11, 0.03-0.47) 64% (0.36, 0.20-0.67)

Reduccion de riesgo tras salpingooforectomia

Reducción del riesgo de cáncer de ovario: 71 - 96%.

Persiste un riesgo de carcinoma peritoneal primario.

Reducción del riesgo de cáncer de mama: 53 - 68% (45%

en BRCA1, 72% en BRCA2).

Tasa de cáncer de ovario oculto: 2 - 3%.

4% de complicaciones postoperatorias (8-17% en H + SOB).

Mayor beneficio tanto en reducción del riesgo de CM como CO cuanto más precoz es su realización (35-40).

Kauff Proc ASCO 2006: A-1003. Kauff JCO 2007, 25: 2921-7

N=871 Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario

↓ del riesgo: 89% ↓ del riesgo: 47%

Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Principal problema de la SOB: menopausia quirúrgica

 Riesgo cardiovascular Osteoporosis Alteraciones lipídicas

Sofocos

Disfunción sexual

…

Tratamiento hormonal sustitutivo

No aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres sometidas previamente a SOB

Rebbeck. J Clin Oncol 2005, 23(31):7804-7810

Conclusiones: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario (I)

1. La salpingo-oforectomía bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama (RH positivos) y ovario (Nivel de evidencia II-2).

2. Cuanto más precoz es su realización el efecto

protector que tiene es mayor (Nivel de evidencia II-3).

3. Se recomienda realizarla en mujeres ≥ 35 años siempre que haya sido completado el deseo de descendencia (Nivel de evidencia III).

Conclusiones: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario (II)

4. Incluye la extirpación de ovarios y trompas de Falopio, sin realización de histerectomía (Nivel de evidencia III).

5. Se recomienda la utilización de la vía laparoscópica por la menor tasa de complicaciones (Nivel de evidencia III).

6. Se debe realizar estudio anatomopatológico por la

presencia de cánceres ocultos (Nivel de evidencia II-2).

MODIFICACIÓN ESTILO DE VIDA

Opciones para la población de alto riesgo

Vigilancia

exhaustiva a lo largo de la vida

Quimioprofilaxis Cirugía profiláctica

Terapia génica

 Evitar tabaco

 Evitar alcohol

 Realizar ejercicio físico regularmente

 Evitar radiaciones

 Evitar agente carcinógenos químicos

 Dieta:

• Evitar exceso de grasas.

• Evitar dietas hipercalóricas.

• Alimentación rica en fibra.

Modificación de factores

epidemiológicos generales

MutaciónCirugía Profiláctica NO

PortadoraValoración de Cirugías Reductoras de Riesgo (eficacia y morbilidad)Decisión de la mujer

SÍ

Agradecimientos

• Unidad de mama del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

Dr. R Abusada Dr. F Aisa

Dra. M Bernal Dr. E Fabre Dr. A Güemes Dr. J Hergueta Dr. F Lamata Dra. P López Dr. S Navarrete Dr. JM Sainz Dr. R Sousa

• Laboratorio de Consejo Genético

Dr. J Godino Pilar Tabuenca Laura Asín

Dra. Berta Saez Iván Marcos

• Servicio de Oncología Médica

Dra. Raquel Andrés Prof. A. Tres

Dra. P Escudero Dra. D Isla

Dr. A Saenz