Estudio de la reactividad de los compuestos tipo pinza POCOP para-hidroxi sustituidos

Síntesis y funcionalización de compuestos 4-hidroxi sustituidos de abrazaderas POCOP derivados de metales del grupo 10, VII. reunión de la Sociedad Mexicana de Química Orgánica, 7 y 8 de abril de 2011, Cuernavaca, México. Estudio de síntesis y reactividad de compuestos tipo alicates POCOP p-hidroxi sustituidos con Ni(II), Reunión de Química Inorgánica, Guadalajara, Jalisco, 29 de junio al 2 de julio de 2011.

Estructura general de compuestos tipo pinza

De esta manera, se han comercializado y utilizado con éxito catalizadores cada vez más activos y fuertes en diversas transformaciones químicas importantes para las industrias farmacéutica y de polímeros. Dentro de esta clase de complejos, los compuestos tipo capping (Esquema 1) han ganado gran importancia en las últimas dos décadas,1 debido principalmente a la notable estabilidad térmica que exhiben estos catalizadores, siendo estables a las temperaturas a las que se cumplen los requerimientos de energía para la La activación de enlaces más fuertes se puede lograr en procesos catalíticos, como los enlaces C-Cl en reacciones de acoplamiento cruzado, o la activación de enlaces C-H en alcanos.2 .. Schrock),3 este proceso en tándem permite la transformación directa de hidrocarburos saturados ( Esquema 2) a otros productos (también alifáticos) con mayor peso molecular.

Proceso tándem usando un compuesto POCOP de iridio

Los compuestos de tipo abrazadera son susceptibles de modular sus propiedades estéricas y electrónicas mediante la variación de la estructura central y/o de los átomos donantes, D. Normalmente, los compuestos de tipo abrazadera se sintetizan en dos pasos: el primer paso de la síntesis la unión del esqueleto central con los átomos de D, lo anterior se realiza mediante reacciones de sustitución o adición nucleofílica, dependiendo de los grupos del núcleo central (camino a o b, Esquema 3).

Síntesis del ligantes tridentados

Los complejos de abrazadera más estudiados son compuestos simétricos, donde tanto los átomos donantes laterales como sus respectivos sustituyentes son idénticos. Por el contrario, los compuestos de sujeción no simétricos del tipo DED' (D≠D', Figura 1) suelen contener un enlace tridentado híbrido unido al metal central.

Métodos de síntesis de compuestos tipo pinza

Método de Uozumi para la síntesis de compuestos tipo pinza

La preparación de estos compuestos se basa en el uso de un diol o un derivado de resorcinol al que se le añaden 2 equivalentes de la base y 2 equivalentes de una clorofosfina del tipo ClPR2 (R= i-Pr,18 t-Bu,16 Ph17). agregado. La introducción de un átomo de Pd se ha realizado utilizando PdCl2, Pd(COD)Cl2,14, por nombrar algunos ejemplos.

Síntesis de Compuestos tipo pinza POCOP

Se prefiere el proceso de metalación de los compuestos terminales POCOP (en comparación con sus análogos NCN) debido al mayor tamaño de los átomos de fósforo (lo que da como resultado un carácter más suave); permitiendo la formación de un quelato sin tensión, dando paso a un arreglo que permite la activación C-H para formar el enlace central C-M. La química de los compuestos de pinza de bisfosfinita (POCOP) exhibe una amplia variedad de actividades catalíticas.

Reacciones de acoplamiento Cruzado promovidas por compuestos tipo pinza POCOP

Cabe mencionar que la actividad catalítica de los miembros de este grupo se basa en la capacidad de realizar ciclos de oxidación-reducción, los cuales son necesarios para los procesos de adición oxidativa o eliminación reductiva en reacciones de acoplamiento. Las propiedades del níquel llevaron al desarrollo de actividades catalíticas en reacciones de acoplamiento cruzado.

Primer compuesto POCOP de Ni

POCArOP, que permite que el metal y el coche se acerquen en el mismo plano. Como ejemplo de la aplicación de estos compuestos, y especialmente la del níquel, está el reportado por Morales-Morales y colaboradores en 2006.

El desarrollo de catalizadores recuperables ha llevado a la introducción de grupos funcionales que pueden servir como sitios de anclaje de estas moléculas a otros que pueden servir como punto de apoyo. El uso de estos grupos permite la introducción de compuestos organometálicos en moléculas biológicas como las proteínas, lo que representa una opción muy atractiva debido al entorno que rodea al centro metálico. Estos pueden considerarse como una herramienta interesante en el desarrollo de catalizadores regio y/o enantioselectivos.

Compuestos pinza soportados en la proteína Cutinasa

Se informó la introducción de dos abrazaderas del SCS tipo Pd y una NCN de Pt en la estructura de la proteína cutinasa.40 Una ventaja es que la síntesis de estas moléculas híbridas, abrazadera-cutinasa (Esquema 15), permite la cristalización realizada, lo que ayudó a comprender la estructura tridimensional de la proteína utilizada en el análisis de difracción de rayos X.41.

Sistema dendrimérico basado en pinzas NCN de Pt

Síntesis de un compuesto tipo pinza NCN para-hidroxi sustituido

Cabe señalar que este esquema de síntesis ha demostrado ser reversible, funcionalizando primero el enlace C-I y la posterior formación del complejo abrazadera, ofreciendo así una opción interesante para la síntesis de sistemas funcionalizados 45,46.

Obtención de compuestos tipo pinza a traves de sistemas de funcionalización selectiva

Además, se reportó la síntesis de una bisfosfinita con un grupo R= OMe en posición para, cuya desprotección generó una especie de fenóxido (ruta b) que pudo ser soportada sobre una resina Merrifield con un exceso de 7 equivalentes de resina durante 7 días. la reacción. En 2010, el grupo Morales-Morales describió la síntesis de nuevos compuestos para-hidroxi-sustituidos de tipo capping POCOP (R= -OH), derivados de metales del grupo 10, de la forma [MCl{C6H3-4-OH-2, 6- (OPR2)2.

Síntesis en dos pasos de compuestos POCOP p-hidroxisustituidos

Formación de p-ésteres a partir de un POCOP de Ni

Básicamente, la inserción del segundo metal en el anillo aromático del compuesto de pinza puede realizarse mediante coordinación σ o mediante coordinación π. Con la coordinación σ se lleva a cabo mediante la presencia de un compuesto de tipo caping que involucra un halógeno en la posición para, mediante adición oxidativa al segundo metal (Esquema 21).51.

Modificación de complejos pinza por coordinación σ de un segundo metal al anillo aromático

Síntesis de compuestos heterobimetálicos pinza-metaloceno

Modificación de compuesto tipo pinza NCN como ligante areno

Modificación de un compuesto bisfosfinito como ligante areno

Los compuestos de pinza han mostrado una amplia y versátil gama de aplicaciones en síntesis y catálisis orgánica. La capacidad de los compuestos de tipo abrazadera para participar en los fenómenos de coordinación M-L aprovechando la fuerza y ​​direccionalidad de estos enlaces es una ventaja importante.

Activación y coordinación de un pinza SCS-Pd frente a un ligante donador

Representación de autoensamblaje por reconocimiento molecular para la síntesis de un metalodendrímeros

Como se ve, la funcionalización de compuestos de tipo capping se puede realizar de diferentes maneras y para diferentes propósitos. Hasta ahora hemos visto que la inserción de grupos en el esqueleto central de compuestos tipo abrazadera es el método preferido por excelencia para la funcionalización y unión covalente a otras estructuras.

Formación de ésteres y éteres a través del -OH presente en el compuesto pinza

Diseñar un método experimental simple para la funcionalización del grupo -OH en el compuesto [NiCl{C6H3-4-OH-2,6-(OP(t-Bu)2)2}], que pueda dar lugar a grupos funcionales de naturaleza diferente, que actúan como grupos de conexión. De acuerdo con las hipótesis y objetivos establecidos, se propone la siguiente ruta sintética para la funcionalización (Esquema 29) y aprovechamiento del -OH presente en la molécula del compuesto tipo abrazadera:.

Funcionalización a través de la formación de la una especie fenóxid

Se usó el método general 1, usando solo bromobenceno para-hidroxi sustituido con 1 mmol y usando 0,01 ml de solución madre 1. Se usó el método general 1, usando solo bromobenceno para-hidroxi sustituido con 1 mmol y 0,1 ml de solución madre de 13 usando 0,01 M. Se tomaron las respectivas muestras para el análisis cromatográfico correspondiente.

Síntesis de compuestos tipo pinza POCOP para-hidroxisustituidos

Aprovechando los estudios realizados previamente en el grupo de investigación, se llevó a cabo la síntesis de compuestos abrazadera POCOP para-hidroxi sustituidos mediante una modificación del método descrito por Pichal-Cerda.49 El nuevo proceso incluye el uso de NaH y THF en su lugar. de Et3N y tolueno para la síntesis del enlazador bisfosfinito (Esquema 30), esta adaptación se debe a la mayor reactividad del NaH, así como a la disolución total de clorofosfina y floroglucinol en THF. Además, el espectro de 31P-NMR contiene una única señal a 189,81 ppm, esto corresponde a dos átomos de fósforo química y magnéticamente equivalentes debido a la simetría de la molécula (esta afirmación es válida para todos los compuestos generados durante este estudio).

Así, en el espectro de masas (Figura 12) se observó un pico a 1144 m/z, asignado al ion molecular, ya que el valor corresponde al peso molecular de la estructura propuesta, es decir, la unión de dos para-hidroxi. fragmentos de POCOP sustituidos en el esqueleto isoftálico. Se encontró que el proceso de síntesis del compuesto 6 descrito anteriormente era eficiente usando t-BuOK como base para la formación de la especie fenóxido, 4.

Síntesis del diéster 6 usando la base NaB(OMe) 4

Luego de confirmar la recepción de los ésteres obtenidos del compuesto tipo capping, utilizando NaB(OMe)4 como base, se propuso obtener un compuesto multimetálico con 3 fragmentos capping. Esta propuesta involucra 8 pasos de reacción para la preparación de un compuesto NCN para-hidroxi sustituido (35%, Esquema 17, página 32) y la posterior generación de.

Síntesis del éster 8 utilizando un compuesto tipo pinza POCOP

En 1H-NMR, se observó que las señales correspondientes a los hidrógenos H-5 y H-7, de los fragmentos de abrazadera del diéster (compuesto 6) y del triéster (7), se mueven a campo bajo debido a la electro- carácter atractivo del carbonilo, lo que provoca una menor deslocalización del par de electrones de oxígeno al anillo de sujeción, como se ve en el Esquema 34. Estructuras de resonancia de la deslocalización del par de electrones de oxígeno en compuestos de tipo abrazadera POCOP sustituidos en para-O.

Estructuras de resonancia de la deslocalización del par electrónico del oxigeno en compuestos tipo pinza POCOP para-O sustituidos

El uso de ésteres como grupos conectores, en la síntesis de moléculas, es una opción muy atractiva para la síntesis de dendrímeros y polímeros, en gran medida debido a la fácil reacción entre alcoholes y cloruros ácidos. Las funcionalidades del éter son una opción interesante debido a sus enlaces covalentes CO más fuertes y admiten una variedad de medios de reacción.

Soporte de un compuesto POCOP de iridio sobre la resina de Merrifield

El compuesto se eterificó con una resina Merrifield al 45% después de 15 días de reacción, o alternativamente al 100% usando excesos de hasta 7 equivalentes de resina por 7 días de reacción (Esquema 35). Esta reacción requiere el uso de haluros de alquilo que tienen una reactividad menor en comparación con los cloruros de ácido, por lo que se decidió utilizar microondas como fuente de energía para acortar el tiempo de reacción.

Reacción general de síntesis de éteres usando MW

Síntesis del compuesto 9 a partir de la reacción de 3a y cloruro de vinilbencilo (VBC)

El espectro de masas obtenido por la técnica FAB+ (Figura 22) contiene un pico a 623 m/z correspondiente al ion molecular, confirmando la presencia del compuesto 9. Los resultados de este análisis permitieron la determinación inequívoca de la estructura propuesta del compuesto 9 (Figura 23).

Síntesis de éteres alquílicos usando microondas como fuente de energía

Este resultado confirma la presencia de señales de dos tipos de fósforo en el espectro de 31P{1H}-NMR. En la Tabla 5 se agruparon los principales desplazamientos químicos correspondientes a las estructuras de los éteres obtenidos.

Modelo selectivo que rige la sustitución nucleofílica aromática sobre el cloruro cianúrico

Cuando se añadió la solución de 5 al cloruro cianúrico, se volvió amarillo, evidencia de la desaparición de las especies de fenóxido, formándose el éter 13.

Síntesis del éter arílico 13 a partir de 3a y cloruro cianúrico

Así, se confirmó la presencia de las señales características, de los átomos de hidrógeno correspondientes al fragmento "clamp", en el espectro de RMN 1H (Figura 29). Por otro lado, el espectro de RMN 1H del compuesto 15 contiene señales a 1,38 ppm y 2,37 ppm correspondientes a los átomos de hidrógeno H-1 y H-2 de los grupos i-Pr, respectivamente.

Síntesis de éteres homo y héterodimetálicos a través de la adición de un segundo compuesto tipo pinza POCOP p-hidroxisusituido

Estos cambios se analizan a través de los cambios en los desplazamientos químicos δ (ppm) observados en los diferentes espectros de RMN (H-5, H-7, C-3 y P). La generación de un compuesto homodimetálico (16) condujo a un ligero desprotección electrónica de los núcleos de hidrógeno H-5 y H-7, porque se observó un ligero desplazamiento hacia abajo de la señal correspondiente (0,03 ppm).

Adición de mercaptanos al compuesto 13

Así, se observa que las señales correspondientes a los hidrógenos H-1 se desplazan hacia el campo alto, lo que indica el blindaje electrónico de estos átomos. También observamos ligeros desplazamientos hacia el campo alto de las señales generadas por los núcleos aromáticos H-5 y H-7.

Estructuras resonantes del compuesto 19

Algunas de las reacciones que han mostrado mayores avances en el campo de la catálisis son las reacciones de acoplamiento cruzado C-C, que son particularmente interesantes debido a la formación de valiosos enlaces C-C entre restos olefínicos y/o aromáticos. Sin embargo, moléculas como el valsartán se pueden sintetizar a través de una variedad de rutas sintéticas, todas las cuales implican la formación de un esqueleto de bifenilo creado a través de la reacción de Suzuki-Miyaura, como se ve en el Esquema 45.

Rutas de síntesis para el valsartan

Se empleó una reacción modelo entre 4-bromobenzaldehído y ácido fenilborónico, con 0,1% en moles de catalizador a 140°C usando un microondas de 200 W durante 30 minutos (Esquema 46).

Reacción modelo de acoplamiento C-C Suzuki-Miyaura catalizada por el compuesto 3a

Conversión en la reacción de Suzuki-Miyaura en función de la relación del parámetro grupo Sustituyente R-Hammett, utilizando el complejo 3a. Por tanto, los compuestos obtenidos (6-9 y 13-21) se utilizaron como catalizadores en la reacción del modelo Suzuki-Miyaura (Esquema 47), calculando una carga de 0,1% en moles de Ni.

Reacción de Suzuk i-Miyaura catalizada por los compuestos tipo pinza POCOP funcionalizados 6-9 y13-21

De manera complementaria se realizó una prueba adicional del experimento 6 (4-bromobenzaldehído) agregando una gota de mercurio elemental, se observó que no hay inhibición de la actividad catalítica, lo que indica que no se ha desarrollado el ciclo catalítico de las nanopartículas. o especies de no.Se propuso verificar la actividad catalítica del compuesto 3a y su conservación a través de las diferentes funcionalizaciones.

Compuestos tipo pinza POCOP funcionalizados 6-9 y 13-21, usados para catalizar la reacción de Suzuki-Miyaura

Conversiones en la reacción de Suzuki-Miyaura empleando compuestos tipo pinza POCOP

Compuestos que exhiben mejor actividad catalítica en la reacción de Suzuki Miyaura

El gráfico 2 resume los resultados obtenidos de las reacciones de Suzuki-Miyaura catalizadas con los diferentes compuestos abrazadera POCOP funcionalizados. Conversión en la reacción de Suzuki-Miyaura en función de la relación sustituyente grupo R-parámetro Hammett, utilizando el complejo 13.

Conversión en la reacción de Suzuki-Miyaura en función de la relación del grupo Sustituyente R-parámetro de Hammett, usando el complejo 13

Vale la pena señalar que Milstein ha realizado informes y revisiones sobre la generación de las especies mencionadas a partir de complejos de taponadores de PCP para-hidroxi sustituidos.72 El fenómeno de formación de un quinoide no ocurrirá cuando el taponador esté funcionalizado, como es el caso del componente 13., lo que genera tasas de conversión más altas.

Formación de una especie quinoide 5' a partir de la reacción de 3a con carbonato de sodio

El uso de un MOF de níquel (Ni(BDC)2(DABCO)) se ha informado en una metodología eficiente para el acoplamiento oxidativo de ácidos fenilborónicos a alquinos terminales que conducen a la formación de arilacetilenos,73 así como la reacción de Sonogashira. acoplamiento entre alquinos terminales y ácidos fenilborónicos utilizando Ni(BDC)2(DABCO) como catalizador.

Reacción de acoplamiento cruzado entre alquinos terminales y ácidos fenilborónicos usando Ni(BDC) 2 (DABCO) como catalizador

A través de diversos experimentos realizados en la reacción de Suzuki Miyaura, se encontró que los compuestos tipo abrazadera tienen actividad catalítica y esta se mantiene a pesar de la funcionalización, demostrando la versatilidad de las abrazaderas POCOP para-hidroxi sustituido, aumentando las posibilidades de aplicación y posible soporte. para su recuperación. El desarrollo de esta catálisis de níquel abre la puerta al uso de complejos de abrazadera POCOP en este tipo de embragues.

Acoplamiento oxidativo de fenilacetileno y ácido fenilborónico catalizado por el compuesto 3a

Se observó que utilizando 1% de catalizador y 150°C no hay presencia de difenilacetileno y los rendimientos de estilbenos son altos (70%).

Formación de productos en el acoplamiento de ácido fenilborónico y fenilacetileno

El cuadro 6 reúne los resultados de este análisis, mostrando que el DBU conduce a una mayor selectividad en la formación de estilbenos (≈ 60% de conversión). Estudio de la influencia de las bases en el acoplamiento de ácidos fenilborónicos con fenilacetileno, mediado por el compuesto 3A.

Estudio de la influencia de las bases en el acoplamiento de ácidos fenilborónicos con fenilacetileno, mediado por el compuesto 3a

Se observa que la reacción se ve favorecida con el conjunto de electrodos de MeO con un porcentaje de conversión del 88% (TOF=1760 h-1). Además, en el Cuadro 7 se muestran los porcentajes de conversión a los correspondientes estilbenos y la distribución entre los isómeros E y Z.

Finalmente, la acción de un ácido conduce a la eliminación del estilbeno, regenerando el complejo abrazadera 3a. Mecanismo propuesto para la formación de estilbenos en la reacción de acoplamiento oxidativo usando la abrazadera 3a.

Mecanismo propuesto para la formación de estilbenos en la reacción de acoplamiento oxidante utilizando la pinza 3a

El acoplamiento cruzado C-C del tipo Mizoroki-Heck es una poderosa herramienta utilizada en la síntesis de compuestos olefínicos. La aplicación de esta reacción ha dado lugar a una amplia gama de compuestos de interés farmacéutico, por ejemplo la ciclación intramolecular para obtener el antihistamínico olopatadina utilizado en la conjuntivitis alérgica77. Recientemente, Pfizer describió la síntesis de Axitinib, un fármaco utilizado en el tratamiento de la quimioterapia78.

Obtención de Alopatadine y Axitinib a usando una reacción de acoplamiento Mizoroki-Heck

Acoplamiento de Heck entre bromobenceno y butil metacrilato usando 3b como catalizador

La reacción se llevó a cabo pero con una baja conversión (3%), por lo que el estudio se realizó con diferentes condiciones (tiempo, potencia y carga de catalizador).

Estudio de las condiciones de reacción en la reacción de Heck catalizada por 3a

Algunos factores que afectan las propiedades de los catalizadores son los estéricos y electrónicos, que dependen de los grupos sustituyentes de los aglutinantes. A continuación se describe la influencia de los grupos R en la estructura y conformación de los compuestos de tipo abrazadera.

Efecto de empuje (pulled back) y envoltura (enfolding) de la pinza hacia el metal

34; dibujado en inglés) de la abrazadera, que está controlado por el radio de la conexión metálica y la extensión de los brazos de las abrazaderas. Cuando existen conexiones cortas como CAR-O y O-P de los sistemas POCOP se produce un efecto de "empuje", proporcionando un mejor acceso al metal al adoptar estructuras como las representadas en el Esquema 56.

Ángulos de torsión θ

La Tabla 16 muestra los ángulos de rotación θ así como las distancias de enlace de los átomos involucrados en la cadena lateral C-O-P. Lo anterior, ya que el efecto de atracción promueve el aumento de la distancia entre los fosfinitos, facilitando el ingreso de sustratos.

Métodos de funcionalización de compuestos tipo pinza para- hidroxisustituidos

La estructura molecular y los valores seleccionados de distancia y ángulo de enlace del compuesto 9, los elipsoides se muestran al 30%. 49 Pichal-Cerdá, F.; Morales-Morales, D., Método fácil para la síntesis de compuestos tipo abrazadera 4-hidroxi sustituidos derivados de metales del grupo 10, Tesis de Maestría, 2010 Instituto de Química, UNAM.