GLP-1 Y SU RELACION CON LA PREVENCIÓN DE ALGUNOS CANCER.
Los fármacos de gran éxito para bajar de peso y tratar la diabetes de tipo 2, como semaglutida, tienen una lista cada vez mayor de beneficios.
Estos fármacos, conocidos como agonistas del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), pueden controlar el azúcar en la sangre, estimular una pérdida de peso significativa y, en pacientes de alto riesgo, ayudar a prevenir infartos cardiacos e ictus. La aprobación de la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos para estos agentes ahora abarca la diabetes de tipo 2, la reducción de peso y las enfermedades cardiovasculares.[1,2]
Un creciente número de investigaciones muestra que estos fármacos populares pueden hacer aún más.
Los agonistas de péptido 1 similar al glucagón pueden detener la progresión de la enfermedad renal y tener efectos benéficos en la apnea del sueño, y los primeros ensayos están explorando si los fármacos pueden tratar la enfermedad de Parkinson y prevenir la enfermedad de Alzheimer.
[3,4,5]
"Casi empiezan a parecerse a fármacos milagrosos", dijo el Dr. David Kaelber, Ph. D., profesor de la Case Western Reserve University, en Cleveland, Estados Unidos.
Ahora algunos expertos se preguntan: ¿pueden los agonistas de péptido 1 similar al glucagón ayudar a prevenir el cáncer, particularmente los cánceres relacionados con la obesidad?
"Obviamente, estos fármacos despiertan mucho entusiasmo", afirmó el Dr. Laurent Azoulay, profesor asociado del Departamento de Oncología de la McGill University, en Montreal, Canadá.
"Son muy eficaces para controlar la diabetes de tipo 2 y reducir el peso corporal, por lo que la gente está interesada en ver si eso realmente se traduce en una reducción del riesgo de cáncer".
Sin embargo, hasta ahora solo unos pocos estudios observacionales han profundizado en esa cuestión.
Uno de los estudios más importantes hasta la fecha se publicó en JAMA Network Open por el Dr.
Kaelber y sus colaboradores. El estudio descubrió que las personas bajo tratamiento con péptido 1 similar al glucagón para la diabetes de tipo 2 tenían menos riesgo de sufrir 10 cánceres
relacionados con la obesidad que quienes tomaban insulina. Para muchos de esos cánceres, las reducciones relativas del riesgo fueron de alrededor de 50 % o más.[6]
Pero el Dr. Azoulay y otros expertos advirtieron que si bien el estudio de JAMA Network Open y otros hallazgos recientes son intrigantes, los datos tienen muchas limitaciones que hacen imposible sacar conclusiones firmes todavía.
La principal limitación es que los resultados se basan en registros médicos electrónicos y no dicen nada sobre la relación causa-efecto. De hecho, aunque la obesidad se asocia con un mayor riesgo de presentar 13 tipos de cáncer, hay datos limitados sobre si las intervenciones para bajar de peso modifican ese panorama.
Aun así, "es una pregunta que vale la pena responder", dijo el Dr. Azoulay, "porque cada vez más personas utilizarán estos fármacos".
¿Fármacos maravillosos?
Aunque los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón recién hace poco conquistaron el mundo, el primero de ellos —exenatida— fue aprobado hace casi 20 años para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
En la actualidad, la lista incluye semaglutida (Ozempic para diabetes de tipo 2 y Wegovy para pérdida de peso), liraglutida (Victoza para diabetes de tipo 2 y Saxenda para pérdida de peso) y dulaglutida (Trulicity para la diabetes de tipo 2). Tirzepatida (Mounjaro para la diabetes de tipo 2 y Zepbound para pérdida de peso) se considera un agonista dual del péptido 1 similar al glucagón y del polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, lo que puede aumentar su eficacia.[7,8]
Los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón funcionan imitando a esta hormona intestinal que desempeña un papel clave en el control del azúcar en sangre y el apetito. La hormona le indica al páncreas que libere insulina y frene el glucagón, una hormona que aumenta la glucosa en sangre, ralentiza la digestión y envía señales de "saciedad" al cerebro. La mayoría de los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón se administran mediante inyección una vez a la semana, pero liraglutida se utiliza diariamente.
Dada la creciente lista de beneficios de estos populares fármacos, algunos investigadores están explorando el papel potencial que pueden desempeñar los agonistas de péptido 1 similar al glucagón en la reducción del riesgo de cáncer, especialmente el relacionado con la obesidad.
Los ensayos del Dr. Kaelber y sus colaboradores han vinculado el uso del péptido 1 similar al glucagón con riesgos notablemente reducidos de cáncer colorrectal y de hígado, y otros ensayos han encontrado vínculos con un menor riesgo de cáncer de próstata y de páncreas.[9,10,11,12]
La mayoría de los estudios se han centrado en asociaciones con tipos de cáncer individuales. En un gran estudio del mundo real, de 2024, dirigido por el equipo del Dr. Kaelber, las y los pacientes con diabetes de tipo 2 que recibieron un agonista de péptido 1 similar al glucagón tuvieron un menor riesgo de carcinoma hepatocelular que quienes recibieron otro tipo de fármacos antidiabéticos, en particular insulina.[10]
El reciente estudio de JAMA Network Open amplió la investigación sobre el riesgo de cáncer asociado con el péptido 1 similar al glucagón, explorando el vínculo entre los fármacos y el riesgo de cáncer para 13 cánceres relacionados con la obesidad. En el análisis, el Dr. Kaelber y sus colaboradores examinaron los registros médicos electrónicos de 1,6 millones de pacientes con diabetes de tipo 2 a los que se les recetó un péptido 1 similar al glucagón, insulina o metformina. A lo largo de 15 años, el grupo del péptido 1 similar al glucagón tuvo menor riesgo de 10 de los 13 cánceres asociados con la obesidad que el grupo de la insulina, incluidos el cáncer de vesícula biliar (hazard ratio [HR]: 0,35), el cáncer de páncreas (HR: 0,41), el carcinoma hepatocelular (HR: 0,47), el cáncer de ovario (HR: 0,52), el colorrectal (HR: 0,54), el de endometrio (HR: 0,74) y el de riñón (HR: 0,76).[6]
Sin embargo, no fue así cuando se le comparó con metformina. En comparación con esta última, el péptido 1 similar al glucagón no se asoció con un menor riesgo de cáncer; de hecho, los fármacos para bajar de peso se asociaron con un aumento de 54 % en el riesgo de cáncer de riñón (HR:
1,54).
Las razones de las asociaciones no están claras. El equipo de investigación controló las variables que pudo, como la demografía de las y los pacientes y las afecciones médicas coexistentes, pero se limitaron a la información disponible en los registros médicos electrónicos.
"Esa es la dificultad con los datos del contexto clínico diario", dijo el Dr. Kaelber. "Hay que ser muy cauto respecto de lo que significan realmente los hallazgos".
Un problema general con este tipo de estudio, observó el Dr. Azoulay, es que las personas a las que se les prescribe péptido 1 similar al glucagón probablemente sean muy diferentes de aquellas a las que se les prescribe insulina, y es imposible controlar todas esas diferencias.
"La insulina es, en esencia, una terapia de última línea para la diabetes de tipo 2 ─señaló─, por lo tanto, se comparan individuos que se encuentran en diferentes etapas de su enfermedad".
A veces se prescribe insulina antes, pero eso suele ocurrir en casos en los que las personas carecen de cobertura de seguro para las opciones más costosas, señaló la Dra. Rekha Kumar,
endocrinóloga y especialista en medicina de la obesidad, Weill Cornell Medicine/NewYork- Presbyterian, en Nueva York, Estados Unidos.
"Desde mi punto de vista ─afirmó la Dra. Kumar─, las personas bajo tratamiento con agonistas del péptido 1 similar al glucagón tienden a estar bastante conectadas con el sistema médico. Es posible que tengan una mejor cobertura de seguro y que pertenezcan a un nivel socioeconómico más alto. Hay muchos factores de confusión potenciales en este sentido".
El Dr. Azoulay señaló que en el estudio publicado en JAMA Network Open, las diferencias en la incidencia de cáncer entre los usuarios de péptido 1 similar al glucagón y los usuarios de insulina fueron evidentes desde el día 0.
"En el caso de un resultado como el cáncer, es biológicamente improbable que esto se deba al fármaco ─dijo el Dr. Azoulay─. El hecho de que los resultados difieran a partir del día 0 suele indicar un sesgo en el estudio".
Según él, recuerda a la historia de la metformina: hace 20 años, los estudios vincularon su uso con la reducción de los riesgos de cáncer entre las personas con diabetes de tipo 2. Pero, según el Dr.
Azoulay, esos estudios se vieron empañados por "sesgos relacionados con el tiempo" (metformina es un fármaco de primera línea que se prescribe mucho antes que insulina) y los ensayos clínicos posteriores no dieron resultado.[13]
Incluso con estas salvedades, agregó el Dr. Azoulay, todavía hay razones para estudiar los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón y el riesgo de cáncer. En primer lugar, los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón no son metformina; una gran diferencia es la pérdida de peso que estos pueden lograr.
Comprender los hallazgos
En teoría, cualquier fármaco que tenga un efecto sostenido en la disminución de peso podría reducir el riesgo de cánceres relacionados con la obesidad, afirmó la Dra. Sonali Thosani, profesora asociada del Departamento de Neoplasia Endocrina y Trastornos Hormonales del University of Texas MD Anderson Cancer Center en Houston, Estados Unidos.
Una pregunta para futuros estudios, reflexionó la Dra. Thosani, es si la pérdida de peso después de comenzar el tratamiento con este tipo de fármacos está asociada con una reducción de los riesgos de cáncer.
La Dra. Kumar estuvo de acuerdo, pero también dijo que podría haber otros mecanismos en juego.
En el ensayo SELECT, que llevó a la aprobación de semaglutida para prevenir infartos, ictus y muerte cardiovascular en pacientes con obesidad y enfermedad cardiovascular (ECV), parecía que la pérdida de peso no era la única razón porque las reducciones de riesgo aparecieron en etapas tempranas, señaló la Dra. Kumar.[1]
Una teoría es que los efectos antiinflamatorios de los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón fueron en parte responsables. En el ensayo, las y los pacientes bajo tratamiento con semaglutida mostraron una disminución de la proteína C reactiva (que indica inflamación en el cuerpo), similar a lo que se observa con la terapia con estatinas. Las reducciones en la inflamación sistémica podrían afectar potencialmente el riesgo de cáncer, puntualizó la Dra. Kumar.
Otros estudios han investigado las posibles propiedades anticancerígenas de los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón, y han descubierto, por ejemplo, que inhiben la
proliferación de células neoplásicas de la próstata y podrían restablecer el funcionamiento normal de las células asesinas naturales, que suele verse alterado en la obesidad. Pero no se ha trabajado mucho en este campo.[14,15]
¿Prescripciones para la prevención del cáncer?
El Dr. Azoulay duda que sea factible realizar ensayos clínicos que prueben los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón para la prevención del cáncer entre pacientes con diabetes de tipo 2 u obesidad, porque el cáncer es una enfermedad relativamente rara que se desarrolla durante un largo periodo.
Pero el Dr. Azoulay cree que es posible diseñar estudios observacionales que se centren en cualquier beneficio contra el cáncer de los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón.
Sin embargo, esos estudios deberían tener en cuenta los cánceres diagnosticados al principio del periodo de seguimiento, que probablemente no estarían relacionados con un tratamiento para la obesidad o la diabetes de tipo 2. Los estudios también tendrían que utilizar un buen fármaco de comparación. El Dr. Azoulay mencionó los fármacos para la diabetes de tipo 2 llamados inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 porque generalmente se prescriben como fármacos de segunda línea y son "neutrales en cuanto al peso".
También es importante recordar que los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón no están exentos de riesgos. Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento, y los fármacos contienen advertencias sobre afecciones más graves como pancreatitis, cálculos biliares y lesión renal aguda.
Además, se han planteado preocupaciones sobre ciertos riesgos mayores de cáncer con los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón, incluido el riesgo de tumores de tiroides, que se ha observado en investigaciones con animales, así como el cáncer de riñón.[16,6]
Sin embargo, se necesita un seguimiento a más largo plazo para confirmar cualquier aumento de los riesgos, subrayó el Dr. Azoulay.
¿Debería la evidencia actual cambiar la práctica?
Como profesional de la medicina, la Dra. Kaelber dijo que no comenzaría a prescribir análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón con la esperanza de incidir en el riesgo de cáncer de sus pacientes.
"Si usted es mi paciente y vive con diabetes de tipo 2 y obesidad", expresó la Dra. Kaelber, "yo diría que la razón principal para que usted esté bajo tratamiento con uno de estos [análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón] es que van a hacer un buen trabajo para controlar su diabetes y su obesidad".
No está claro cómo podría cambiar eso si los estudios finalmente demuestran que los fármacos pueden cambiar el riesgo de cáncer, dijeron la Dra. Kumar y la Dra. Thosani. Los análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón ya han sido elevados en las pautas de tratamiento de la diabetes de tipo 2 para ser opciones de primera línea para pacientes con obesidad y aquellos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.
Y dado lo costosos que son (con precios mayoristas en Estados Unidos de más de 1.000 dólares por mes y en otros países con menor disponibilidad e igualmente altos costos), el gasto es siempre un factor prohibitivo importante a la hora de prescribirlos.
Si bien la mayoría de los planes de seguro cubren los fármacos prescritos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, muchos no los cubren para la obesidad, dijo la Dra. Thosani.
Además, está el tema del acceso: incluso cuando las y los pacientes tienen cobertura de seguro, simplemente encontrar los fármacos en una farmacia local puede ser difícil, señaló. La creciente demanda ha provocado escasez de algunos análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón.
Aun así, continuó la Dra. Thosani, si investigaciones futuras muestran que los fármacos pueden ayudar a prevenir los cánceres relacionados con la obesidad, es posible que eso altere el panorama de la cobertura del seguro.
Por su parte, la Dra. Kumar no está tan segura. Señaló que, a pesar de la aprobación de semaglutida para prevenir ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares en personas con obesidad y enfermedad cardiovascular, la cobertura de los seguros aún no ha cambiado.
"No estamos viendo una expansión en la cobertura ─finalizó─ porque los costos son demasiado altos".
Los estudios analizados en este artículo no fueron financiados por la industria. El Dr. Kaelber y otros expertos entrevistados han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Este contenido fue originalmente publicado en la edición en inglés de Medscape.