El Instituto de Química de la Universidad Nacional Autónoma de México, bajo la dirección del Dr. Lo anterior, con el objetivo de estudiar el alcance de la reacción, ampliando estudios previos realizados por el grupo y estudiando la regioquímica de la doble adición nucleofílica de ceteno acetales.
LACTONAS
Este tipo de lactonas ha despertado el interés de un importante número de grupos de investigación porque muchas de ellas presentan importantes propiedades biológicas, entre las que podemos mencionar (Figura 1.2): actividad citotóxica (eupatoriopicrina, partenolida, cinaropicrina); antitumoral (vernolepina); antibacteriano (xantantina, micanolida, eremantina); antifúngico (alantolactona, isoalantolactona) y antihelmíntico (helenalina, -santonina).3. Existe otro grupo de lactonas llamadas lactonas macrocíclicas o macrólidos, que suelen tener anillos de 12 a 22 miembros (Figura 1.5), este tipo de compuestos también ha demostrado tener propiedades biológicas interesantes, como la aspergilida-A (actividad citotóxica), la dictiostatina. (actividad antitumoral) y eritromicina-A (actividad antibiótica).8.
Métodos generales de síntesis de lactonas
La reacción ocurre en presencia de un ácido o con la adición de bromo o yodo (halolactonización). c) Cancelación de ácidos carboxílicos que contengan aldehídos o cetonas. Mediante este método se pueden obtener lactonas - o -insaturadas en presencia de un ácido como catalizador (Esquema 1.4).
DIAZINAS Y SUS BENZODERIVADOS
Además, se han investigado derivados de diazinas y benzodiazinas para su uso como fármacos, algunos de estos compuestos ya se utilizan en tratamientos médicos y muchos otros se encuentran en fases experimentales; yodoxuridina (herpes), trimetoprima (antibacteriano), pirimetamina (fármaco hipertensivo), vatalanib (cáncer colorrectal), 5H-indolo[2,3-b]quinoxalina (antiviral) y procuasona (antiinflamatorio) (Figura 1.10).
Reactividad típica de las diazinas
Durante la reacción con piridazina, se obtuvieron derivados de 1,6-dihidropiridazina y 1,4-dihidropiridazina como productos de adición con rendimientos del 68% y 14%, respectivamente (Esquema 1.10).27. La reacción de I y el enolato produce 1,6-dihidropirimidina II, que, una vez formada, se reactiva con el agente electrófilo restante en el medio para formar la sal de dihidropirimidina III, que es más reactiva que I hacia el éter de sililenol, lo que resulta en la adquisición de un producto de doble adición (Esquema 1.14).29.
ANHÍDRIDO TRÍFLICO
Reactividad del anhídrido tríflico Reacciones con grupos carbonilo
El método más conveniente para la preparación de triflatos de arilo implica el tratamiento de fenoles con anhídrido tríflico en presencia de una base como una amina terciaria o carbonato de sodio. El uso de triflatos de alquilo ha aumentado significativamente en los últimos años y parecen ser buenos agentes alquilantes que pueden alquilar no sólo átomos de carbono sino también oxígeno y azufre.40 En general, los triflatos de alquilo se pueden preparar a partir de un alcohol con anhídrido, triplicado y una base. . Esquema 1.20).
COMPUESTOS DE ORGANOSILICIO
Dentro de los compuestos organosilícicos se encuentran los bis(sililenol éteres) que pueden considerarse equivalentes electrónicamente neutros de los dianiones (dianiones enmascarados) y representan un grupo importante de componentes básicos en las reacciones de anulación en un solo recipiente. Los acetales de 1,1-bis(O-silil)ceteno tienen la estructura general 10, y su nombre deriva del hecho de que pueden considerarse el equivalente de un acetal de ceteno 11 (Figura 1.13).
Reactividad de los acetales de bis(trimetilsilil)cetena Síntesis de -hidroxiácidos
La reacción de ciclación de acetales de 1,1-bis(trimetilsilil)ceteno con cloruro de oxalilo conduce a la formación de anhídridos 3-hidroximaleicos (Esquema 1.30). La reacción entre bis(trimetilsilil)cetenoacetales y acetatos alílicos 14 permite la obtención de ácidos carboxílicos -insaturados utilizando complejos de Pd(0) en cantidades catalíticas, mediante la formación de complejos de paladio 3-alilo generados por adición oxidativa del componente alílico al Pd. . (0).
HIPÓTESIS
OBJETIVOS
Objetivo general
Objetivos particulares
REACTIVIDAD DE LA PIRIDAZINA
Esta reacción representa el primer ejemplo en el que la reactividad de la piridazina depende de la naturaleza del agente activador. La señal para el grupo carbonilo de la -lactona se encontró en 179.9 ppm, esta información se verificó en el espectro IR con la banda en 1786 cm-1 y la ausencia de la banda vibratoria del enlace O-H para un ácido carboxílico. El grupo carbonilo de la amida se ubica en 176,9 ppm y corresponde a la banda de absorción infrarroja en 1720 cm-1, lo que sugiere la incorporación de otra molécula de acetal.
La conversión del intermedio XV en lactona no ocurre cuando se promueve la activación de piridazina con cloroformiato de metilo.
Conclusiones
REACTIVIDAD DE LAS BENZODIAZINAS
Quinoxalina
Finalmente, en la zona alifática hay dos señales simples para los protones en los grupos metilo a 1,33 ppm y 1,43 ppm (Figura 3.5). Las dos señales cuádruples alrededor de 119 ppm con valores constantes de acoplamiento de 319 Hz y 322 Hz, que corresponden a los grupos CF3 en los sustituyentes trifililo unidos a los átomos de nitrógeno (Figura 3.6). El espectro de masas mostró el pico del ion molecular en m/z 482 correspondiente a la fórmula C14H12F6N2O6S2.
Los dos grupos trifluorometanosulfonilo están unidos a los átomos de nitrógeno, cuya suma de ángulos de enlace tienen valores cercanos a 360° para una geometría trigonal plana en nitrógeno debido a la deslocalización del par de electrones libres de este átomo a los átomos. . oxígeno del grupo trifluorometanosulfonilo (SO2CF3).
Quinazolina
Las señales para los cuatro protones aromáticos se ubican alrededor de 7,50 ppm y las señales enzimáticas en 1,63 ppm y 1,28 ppm se asignan a los protones de los grupos metilo (Figura 3.9). También es posible distinguir los dos cuartetos correspondientes de átomos de carbono de los grupos trifluorometanosulfonilo alrededor de 119 ppm (Figura 3.10). En cuanto a la regioquímica y mecanismo de reacción: primero, en presencia de anhídrido tríflico, la primera activación de la quinazolina ocurre en el átomo de nitrógeno 3, generando el intermedio XVI de quinazolinio; En otro paso, se produce la primera adición nucleofílica del ceteno acetal, formando el éster trimetilsilílico XVII que forma el intermedio de iminio XVIII cuando reacciona con otra molécula de anhídrido tríflico; finalmente, se produce una adición nucleofílica intramolecular para formar el enlace C-O de la lactona de seis miembros (esquema 3.6).
Ftalazina
Una prueba inequívoca de la presencia del ácido carboxílico se puede observar en el espectro infrarrojo del compuesto 23a con las bandas vibratorias del grupo carboxilo (COOH): para el enlace O-H una banda ancha de aprox. de 3300 a 2900 cm-1 y para C=O la banda vibratoria de doble enlace en 1713 cm-1. La señal protónica del ácido carboxílico a 11,14 ppm, en la región aromática una señal múltiple con integración para 4 protones correspondientes a los protones del anillo de benceno fusionado a 7,50 ppm y una señal única a campo bajo para el protón imina (H4) aparece. El espectro de RMN 1H (Figura 3.13) del compuesto 24a muestra una única señal a 10,98 ppm para el protón del ácido carboxílico, presentando en el IR una banda de absorción característica para el enlace O-H que estira las vibraciones desde 3300 a 2900 cm.1; la señal única a 6,39 ppm para H1 indica que se produjo la adición nucleofílica del acetal, dos señales únicas para los grupos metilo a 1,03 ppm y 1,18 ppm.
Por otro lado, en el espectro de RMN 13C para el átomo de carbono del grupo COOH corresponde a la señal de 180,1 ppm (1730 cm-1 para la vibración extendida del enlace C=O en IR), y para el carbonilo de el grupo acetilo a 173,5 ppm (1636 cm-1 en el infrarrojo para la vibración prolongada del enlace C=O de un grupo amida).
REACTIVIDAD DE PIRAZINAS Y PIRIMIDINAS MONOSUSTITUIDAS Reactividad de pirazinas monosustituidas
Reactividad de pirazinas monosustituidas
En el espectro de RMN de 13C, la señal del carbonilo de la lactona se observó a 175,3 ppm y la del carbonilo del grupo éster a 159,6 ppm, señales representativas a 70,5 ppm para C5 y a 87,7 para C6 que indican la formación de enlaces C-C y C-O, respectivamente. . Los sustituyentes metilo de la -lactona se encuentran alrededor de 1,40 ppm como dos señales simples. Con ayuda de la resonancia magnética nuclear de protones se determinó que la proporción de compuestos era de 5:1.
En el espectro de RMN 1H de la lactona 32a (Figura 3.37), la presencia de un grupo acilo similar al observado para el compuesto 20a se observa mediante la señal heptilliza a 4,58 ppm (3J = 7 Hz) y dos señales dobletes a 1,20 ppm y 1 , 21 ppm para los grupos metilo, demostrando la existencia de un grupo alfa-isopropilo al grupo carbonilo en N1. En la figura 3.39 se puede observar que la fusión de la lactona se produce de forma cis, así como la sustitución de los átomos de nitrógeno N1-C(O)Me2 y N4-Tf. En el espectro de RMN 13C, la señal para el carbonilo del éster se observa en 171,9 ppm, para el carbonilo de la pirazinona en 159,5 ppm, así como las señales para dos cuartetos con (JC,F = 323 Hz y 322 Hz). para los grupos CF3 que muestra la presencia de grupos trifluorometanosulfonilo como evidencia de que se produce la segunda activación del heterociclo, lo anterior se verificó mediante espectrometría de masas, ya que el ion molecular (m/z 502) pertenece a la fórmula molecular esperada C14H16F6N2O7S2.
Reactividad de pirimidinas monosustituidas
Finalmente, las señales de los átomos de carbono representativos de la fusión de lactonas se sitúan en 88,5 ppm (C1) y 56,7 ppm (C5). Según el mecanismo propuesto, el primer paso consiste en la activación del átomo de nitrógeno en la posición 1, que está más alejado del sustituyente R (Me o ) en la posición 4. La posterior activación de N3 favorece la obtención de la -lactona tras la adición. del O-nucleófilo en C6 (Esquema 3.29).
El sustituyente en la posición 4 de la pirimidina modifica significativamente la reactividad de la diazina.
PRUEBAS DE ACTIVIDAD CITOTÓXICA
La Tabla 3.5 y el Gráfico 1 muestran los resultados obtenidos de compuestos preparados a partir de benzodiazinas (22, 23 y 24). En general, los compuestos sintetizados a partir de pirazinas monosustituidas no mostraron porcentajes adecuados de inhibición del crecimiento celular, pero hay resultados interesantes (Tabla 3.6 y Gráfico 2). En la tabla 3.7 se muestran los porcentajes de inhibición del crecimiento celular, y en el gráfico 3 se muestra más claramente el comportamiento de cada uno de los compuestos analizados respecto a cada línea celular.
Los compuestos que resultaron muy estables cuando se almacenaron a temperatura ambiente se probaron en ensayos de actividad citotóxica.
EQUIPOS, REACTIVOS Y DISOLVENTES UTILIZADOS
DATOS COMPUTACIONALES
DETERMINACIÓN ESTRUCTURAL POR CRISTALOGRAFÍA DE RAYOS-X
SÍNTESIS DE LACTONAS A PARTIR DE DIAZINAS Y BENZODIAZINAS SÍNTESIS DE LACTONAS A PARTIR DE DIAZINAS Y BENZODIAZINAS
SÍNTESIS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS A PARTIR DE LA FTALAZINA Método A- Empleando Tf 2 O como agente activante
Método B- Empleando AcBr como agente activante
CARACTERIZACIÓN ESPECTROSCÓPICA
84*Nota: Para los compuestos 25-35d, 37b y 39, la numeración en rojo corresponde a la numeración asignada en base a nomenclatura, mientras que la numeración en azul se establece con fines prácticos en la asignación de las señales en RMN 1H y RMN 13C.
DETERMINACIÓN DEL PORCENTAJE DE INHIBICIÓN CELULAR
Las células fijadas se tiñeron con una solución de sulfodamina B al 0,4% (Figura 4.1) y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La absorbancia se determinó en un lector de placas con una longitud de onda () de 515 nm. La intensidad del color es directamente proporcional al número de células vivas, por lo que cuanto mayor sea el color, menor será el porcentaje de inhibición del crecimiento celular.
A = densidad óptica (DO) de células no tratadas B = DO de células tratadas con sustancias de prueba o de referencia.
DETERMINACIÓN DE LOS VALORES DE CI 50
