Correspondencia: Dr. D. Fernando Bonilla-Musoles Departamento de Obstetricia y Ginecología
Facultad de Medicina
Hospital Clínico Universitario de Valencia Av. Blasco Ibáñez 17
46010 Valencia
H o rmona antimüleriana: un marcador directo pre d i c t ivo en rep ro d u c c i ó n asistida: I-Envejecimiento ov á ri c o
A n t i m ü l e rian hormone: a pre d i c t ive direct marker in assisted rep ro d u c t i o n : I- ova rian agi n g
Fe rnando Bonilla-Musoles, Juan Carlos Castillo, Oscar Cab a l l e ro, Francisco Raga , Francisco Bonilla, Miguel Dolz.
D ep a rtamento de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina,.Hospital Clínico U n ive rs i t a rio de Va l e n c i a .
R e s u m e n
En base a estudios de microscopia propios de autora d i ografía, electrónica de transmisión y de barri- do se describen los mecanismos actuales de la pérdida ovo c i t a ria a lo largo de la vida intra u t e rina y t ras el nacimiento.
En base a estos hallazgos se explican los fa c t o res etiológicos del fallo ov á rico pre m at u ro . Pa l ab ras cl ave: O vocitos. Microscopía electrónica. Fallo ov á rico pre c o z .
S u m m a ry
Based on our own studies using autora d i ograp hy, transmission and scanner electro n m i c ro s c o py, we d e s c ribe the mechanisms of ovo c i t a ry demise along intra u t e rine life and ye a rs after birth. These fi n- dings tray to explain the key fa c t o rs of the pre m at u re ova rian fa i l u re.
Key wo rd s :Oocites. Electronic micro s c o py. Pre m at u re ovarían fa i l u re.
I N T RO D U C C I Ó N
En los últimos decenios España se ha conve rt i d o , con 1,36 hijos por familia, en el país con el más bajo índice de natalidad (1). La participación de la mu j e r en el mundo lab o ral y el deseo de pro c reación a eda-
des cada vez más avanzadas, son las causas que la han llevado a esta grave situación.
Cada año aumenta el número de ciclos de FIV- T E en pacientes con edades superi o res a 37 años y con ín- dices de éxito bajos, por lo que se re c u rre a la donación de ovocitos, prohibida en mu chos países euro p e o s .
La caída de la fecundidad con la edad antes de la men opau sia, es un fenómeno bien con ocido en R ep roducción Asistida (RA). Las causas son, básica- m e n t e, la escasa re s e rva ov á rica y la mala calidad de los ovocitos restantes. Se estima que entre el 70 a 80% de estos son port a d o res de defectos cro m o s ó m i- cos o genéticos, (2, 3, 22).
Tanto la cantidad como la calidad de los ovo c i t o s restantes están estre chamente relacionadas entre sí y
con la edad. Los mejores ovocitos son re clutados en los pri m e ros años rep ro d u c t ivo s .
Esta calidad se evalúa con el porcentaje de ovo c i- tos metafase II obtenidos y mediante su observa c i ó n m o r fo l ó gica. Pe ro se sabe que ovocitos morfo l ó gi c a- mente normales no lo son cuando se estudian con mi- c roscopia electrónica (Ebner 2006 98). Se ha obser- vad o un descen so en la fra cción mito con dr i a l e n c a rgada de los procesos ox i d at ivos con un incre- mento, tanto de la dilatación del ap a rato de Golgi, co- mo del retículo endoplasmático que se corre s p o n d e n con un descenso de la actividad metabólica que acompañará, no solo a los ovocitos, sino a los em- b riones de ellos deriva d o s .
Se explica así que se logren menos tasas de ge s t a- ción independientemente de la edad y sin que la mor- fo l ogía ovo c i t a ria parezca estar alterada. La tasa de aneuploidias aumenta considerablemente con la edad, siendo la principal causa en reducir la fe rt i l i d a d. Las p rincipales son las anomalías en la segregación de los c romosomas en la pri m e ra meiosis. Se produce así un d e cl ive con la edad de la competencia meiótica y del d e s a rrollo ovo c i t a ri o .
La depleción fo l i c u l a r, más que la edad, afecta a la c apacidad del ovocito para controlar su propia segre- gación de los cromosomas, por lo que existe un ma- yor ri e s go de síndrome de Down. Se asocian pues ri e s gos de trisomía y erro res en la segrega c i ó n .
El medio ambiente alterado a estas edades o con esta re s e rva ov á rica disminuida pueden influenciar y a fectar las interacciones entre folículo y ovocito mo- d i ficando la ex p resión y concentración de fa c t o res co- mo el meiosis-activating sterol (MAS). De esta fo rm a podrían lesionarse los procesos que desencadenan la m a d u ración nu clear y citoplasmática.
Se ha visto, por ejemplo, un aumento del VEGF ( vascular endotelial growth factor) relacionado con anomalías en el huso meiótico que alteraría el ap o rt e de ox í geno. Esta hipoxia sería causa pri m a ria de la m a d u ración alterada. Los ovocitos hipóxicos van do- tados de anomalías en la organización de los cro m o- somas asociados a defectos del huso acromático du- rante la metafa s e. Estos disturbios llevarían a des ó rd e n e s de segregación y mosaicismos.
Si en las fases finales de maduración in vitro de ovocitos de ratón se suprime el suplemento de ox í ge- no, esta se frena y aumenta la incidencia de cro m o s o- mas no alineados. Mas no hace falta ni eso, el estrés ox i d at ivo en ovocitos como respuesta al enve j e c i- miento es capaz de inducir las anomalías del huso a c romático y la ap a rición de aneuploidias.
El envejecimiento del útero y la menopausia El envejecimiento uterino no es la causa, mu e s t ra de ello son los altos índices de gestaciones que se lo- gran por donación de ovocitos entre los 45 y 50 años (60-70%). O el parto a edades muy ava n z a d a s .
La ap a rición de la menopausia ocurre cuando solo restan unos mil folículos, sin embargo, la infe rt i l i d a d p recede en mu chos años y está estimada, más o me- nos, en unos 13,5 (Fig 1).
La menopausia de ori gen ov á rico disfuncional también esta determinada por el pool de células ge r- minales almacenado y por el índice de depleción du- rante la vida (5).
E nvejecimiento ov á ri c o
El fenómeno de la depleción folicular se inicia con el comienzo del desarrollo ov á rico y finaliza casi cinco años después de instaura rse la menopausia.
La concentración de folículos pri m o rdiales sufre una depleción permanente en la vida intra u t e rina, ini-
Fi g u ra 1
La curva superior mu e s t ra la relación entre la cuantía de folículos pri m o rdiales con la edad y ha sido obtenida de c o rtes histológicos ov á ricos La curva infe rior mu e s t ra el n ú m e ro de folículos antrales que se desarrollan al comien-
zo de la fase folicular según la edad. Se observa como a p a rtir de cierta edad (35-37años) el decl ive es mayo r. El d e clinar re l at ivo del número de folículos se evidencia en
ambas curvas. (Modificado de 4)
ciándose ya en el comienzo del desarrollo, cuando las células ge rminales están emigrando hacia la cre s t a genital. Este fenómeno es ev i d e n t e, bastante antes de la semana 12, (6).
Las células ge rminales pri m i t ivas proceden de una p o rción específica del botón embri o n a rio, y desde el saco vitelino (día 24) en el techo del intestino pri m i- t ivo, descienden por el ángulo celómico (día 28) a t ravés de la vía ge rminal (o Keimbahn) hasta alcan- zar el día 31 la cresta genital, un engrosamiento del epitelio celómico llamado epitelio ge rminal en un á rea específica situada junto a lo que serán los esbo- zos de los conductos de Wo l ff, de Müller y al lado de donde se desarrollarán los riñones y las glándulas su- p ra rre n a l e s .
El mecanismo de esta emigración obedece a tre s causas: movimientos ameboideos, un quimiotactismo re c í p roco de éstas hacia la cresta ge rminal y viceve r- sa y por la presión sanguínea vascular que lo fa c i l i t a . A mayor presión mayor rapidez en alcanzar la cre s t a .
D u rante esta emigración y mu chas de ellas no al- canzan la cresta genital, dege n e ran y desap a recen o cesan en su progresión e implantándose dan lugar a los quistes pilonidales o a terat o m a s .
Una vez en el estroma de la cresta genital sufre n un fenómeno lujurioso de multiplicación celular has- ta la fase de dictiotene de la segunda división meióti- ca. En esta fase permanecen hasta momentos antes de la ovulación, en la vida rep ro d u c t iva, cuando re i n i- ciarán el proceso de meiosis fundamental para la fe r- t i l i z a c i ó n .
Finalizada la división (entre las semanas 12, la m ayoría, y 20 mu chas menos) se rodean de unas célu- las procedentes de los conductos de Pfl ü ge r, ori ge n de la gra nulosa (Fi g. 2). Este es un proceso funda- mental de defensa inmu n o l ó gica y genética, pues de no acontecer, las células ge rminales son considera d a s como un aloinjerto y destru i d a s .
Este proceso de división es tan brutal, que el em- b rión de 8 semanas ya tiene almacenadas 600.000 cé- lulas pri m o rdiales ge rminales que alcanzan en el sép- timo mes los 7 millones, (6-9). Pe ro a partir de ahí, el fenómeno de la depleción se acentúa de fo rma que al nacimiento, están presentes 1 millón de folículos pri- m o rdiales, 600.000 a la edad de 6 meses y en la pu- b e rtad ya solo persisten 300.000 (9).
• Au n q u e, el fenómeno de la depleción continúa a lo largo de toda la vida rep ro d u c t iva, ap rox i m a d a- mente hacia los 37 años se acelera y disminu ye rápi- damente la capacidad rep ro d u c t iva (10,11). A ello se añade que los folículos de mejor calidad son los pri- m e ros a ser re clutados durante los años iníciales.
• Así pues, el decl ive es exponencial y se dobl a cuando la dotación cae por bajo de un nivel crítico es- t ablecido en 25.000 folículos pri m o rdiales y pri m a- rios, con una edad de 37,5 años.
• La menopausia se instaura cuando no restan más que 1.000-5.000 folículos. Se ha suge rido que estos folículos restantes serian de muy baja calidad y/o me- nos sensibles a los niveles elevados de go n a d o t ro p i- nas (12). Un 10% de las mu j e res ya presentan la me- nopausia a los 45 años.
Las recién nacidas poseen la cortical del ova ri o e n grosada, pues esta dotada de cientos de miles de fo- lículos pri m o rdiales y pri m a rios. Pueden ve rse mu- chos de ellos dege n e ra d o s . . .
Una vez se establecen los ciclos menstruales, y unos 80 días antes de la ovulación, se inicia el re cl u t a - m i e n t ode unos 450 a 500 folículos pri m o rdiales y pri- m a rios. Este fenómeno es independiente de la FSH y la LH y acontece gracias a fa c t o res de crecimiento y va s c u l a res locales (Insulin growth fa c t o r, interl e u k i n 1,6, vascular endothelial growth fa c t o r, etc.) (13-15).
De ellos solo 20 a 25 llegan al pico de la FSH in- t e r- c í clica. El resto dege n e ran y desap a recen. De los
Fi g u ra 2
A rriba microscopia electrónica de transmisión de dos cé- lulas ge rminales embri o n a rias en fase de división. Los cro-
mosomas se observan en negro. Abajo, finalizada la div i- sión, las células ge rminales se rodean de una fina capa de
células de la gra nulosa que las pro t ege (fl e chas rojas) (6)
que llegan, son seleccionadosunos pocos (1 a 3) que m a d u ran y alcanzan la fase de folículo pre ov u l at o ri o . Sin embargo son suficientes, pues una mujer llegará a ovular a lo largo de la vida entre 400 y 450 ve c e s .
Los principales mecanismos y el momento en que tantos millones de células ge rminales dege n e ran a lo l a rgo de toda la vida, especialmente al comienzo, y el por qué de que algunas mu j e res vean acelerado este p roceso en el tiempo son (9):
• La necro s i s . En ge n e ral de ori gen va s c u l a r, por p é rdida o disminución de la red vascular peri fo l i c u- lar (Fi g. 3) (16). Este es importante durante la vida i n t ra u t e rina pero también, y mu cho más, durante la época rep ro d u c t iva. Una vez necrosados desap a re c e n . El proceso se ve acelerado por fallo vascular pri m a- rio, infecciones, inflamaciones, endometriosis, etc.
De ahí la importancia del estudio de los flujos va s c u- l a res en la medular del ova rio en la mujer adulta.
• La autolisis y fago c i t a c i ó n .Acontece cuando no existe una capa de células de la gra nulosa que los rodea completamente. De altera rse esta el ovocito de- ge n e ra y es fagocitado. Este fenómeno se exacerba en casos de pat o l ogías de causa inmu n o l ó gica o ge n é t i- ca. Es el caso de las disgenesias gonadales (Fi g. 3).
• La Migración de los ovocitos a la superfi c i e ov á rica donde saltan y desap a recen. Es el más im- p o rtante en la vida intra uterina y continúa sólo hasta pocos meses después del nacimiento.
La confi rmación ha venido de la mano de la mi- c roscopía electrónica de barrido de ova rios fetales. La s u p e r ficie del ova rio fetal en semana 28 es lisa y mu e s t ra entrantes (ova rio gi rato) donde persisten, tra s el nacimiento, restos del epitelio celómico. Sin em- b a rgo, cuando se amplia la imagen, se observa que mu e s t ra innu m e rables ovocitos que hacen resalte y que saltan a cavidad abdominal. Lo hacen de dos fo r- m a s :
• Bien en grandes grupos a modo de racimos, que semejan a fresas o moras (Fi g. 4), más típico de las semanas 24 a 32.
• Bien de fo rma aislada, pero ocupando gra n d e s á reas y siendo, igualmente, nu m e rosísimos los que saltan (Fi g. 5).
Fi g u ra 3
A rriba, microscopia electrónica de dos folículos pri m o r- diales fetales humanos necróticos. El ovocito mu e s t ra la c ro m atina concentrada e irregular en la peri fe ria del nú- cleo, existe ya vacuolización intra nu cl e a r. Abajo, tres ovo-
citos fetales humanos ya dege n e rados. Los dos de los la- dos ya han sido fagocitados y el central ya necrosado lo esta siendo. Ninguno mu e s t ra cél ulas de la gra nulosa ro-
deándolos (6)
Fi g u ra 4
M i c roscopia electrónica de barrido de la superficie de un ova rio fetal en semana 28. Se observan nu m e rosos gru p o s de folículos pri m o rdiales saliendo de la superficie en gru- pos. Algunos de estos grupos (arriba e izquierda) semejan
f resas o moras (6).
El fenómeno se mantiene tras el nacimiento (Fi g.
6), aunque ya de fo rma más selectiva y más común en la fo rma aislada. Fi n a l m e n t e, y en las zonas donde e m e rgi e ron los folículos quedan lesiones en la super- ficie que semejan crátere s .
En resumen, el decl ive es perm a n e n t e, mas acen- tuado en la vida intra u t e rina y mu chísimo más en la época premenopáusica, pero persiste hasta cinco años después de la menopausia. Estos ovocitos re s t a n t e s tienen unas características morfo l ó gicas y de calidad
d i fe rentes, especialmente desde unos trece años antes de que la menopausia se instaure.
Queda cl a ro que la importancia de estos pro c e s o s (y situaciones que los agraven), tanto en la vida pre como postnatal, en la determinación del pool fo l i c u- lar serán esenciales y que tienen lugar mediante una mu e rte celular programada o apoptosis. Pe ro se cono- ce que, las go n a d o t ropinas, los estrógenos, los fa c t o- res de crecimiento, las citoquinas, la re o rga n i z a c i ó n de la actina del citoesqueleto y el óxido nítrico pro t e- Fi g u ra 5
M i c roscopia electrónica de barrido de la superficie de un ova rio fetal en semana 32. Se observan nu m e rosos folículos pri- m o rdiales saliendo de la superficie en fo rma aislada. (Flechas) (6).
Fi g u ra 6
M i c roscopia electrónica de barrido de la superficie de un ova rio a los tres meses del nacimiento. Se siguen observando fo l í- culos pri m o rdiales saliendo de la superficie en fo rma aislada (izquierda y centro, fl e cha), pero en menor cuantía. En las zo-
nas donde se ha producido la emigración quedan ag u j e ros en la superficie que semejan cráteres (dere cha, fl e chas) (6).
gen frente a ésta. Al mismo tiempo, el factor de ne- c rosis tumoral alfa, los andrógenos, las familias de los genes BCL2 e ICE la pro mu even (13).
Un pool inicial folicular disminuido o una tasa de at resia folicular aumentada, darán lugar a un ago t a- miento folicular pre m at u ro .
ETIOLOGÍA DEL FALLO OVÁRICO PRECOZ Este fue definido por De Moraes-Ruehsen en 1967, como el cese no fi s i o l ó gico de la menstru a c i ó n antes de los 40 años y después de la menarquia (17, 1 8 ) .
Los fa c t o res etiológicos han sido cl a s i ficados en ( 1 8 ) :
DEPLECIÓN FOLICULAR
• Pool folicular inicial defi c i e n t e : – Disgenesia gonadal pura .
– Aplasia o hipoplasia tímica. La timecto- mia intra ú t e ro produce una dotación anor- mal de folículos pri m o rd i a l e s .
– Idiopática.
• Atresia folicular acelera d a : – Alteraciones cro m o s ó m i c a s
- Numéri c a s
* Síndrome de Tu rn e r
* Mosaicismos - Estru c t u ra l e s
* Delecciones del cromosoma X
• Galactosemia
• Agentes ex t e rn o s
* Iat rogénicos (cirugía de trompas, ova ri o , embolizaciones que reducirían bien vo l u- men ov á rico, bien va s c u l a rización, qui- m i o t e rapia dependiente de fármaco dosis y edad de la mu j e r, ra d i o t e rapia pélvica s u p e rior a 600 cGray s ) .
* Otros (tabaco, de enorme importancia, en- d o m e t riosis, infecciones como la paro t i d i- tis, metales pesados, disolventes, pestici- das, plásticos y químicos industriales o la p ropia ep i l ep s i a ) .
• Alteraciones inmu n o l ó gicas. Se asocia a enfe r- medades autoinmunes endocrinas (hipotiro i d i s m o , h ipoparatiroidismo, Addison, Diabetes) como no endo- c rinas (candidiasis crónica, púrp u ra tro m b o c i t o p é n i c a , v i t í l i go, anemia hemolítica autoinmu n e, anemia per- niciosa, lupus, art ritis re u m at o i d e, Chron, síndro m e de Sjogren, cirrosis biliar pri m a ria y hep atitis crónica a c t iva autoinmu n e ) .
• Idiopáticas
DISFUNCION FOLICULAR
* Alteraciones inmu n o l ó gicas (autoinmu n i d a d, oofo- ritis linfo c í t i c a ) .
* Déficit enzimáticos.
– De 17αh i d ro l a s a . – De 17-20 desmolasa.
– De colesterol desmolasa.
– De ga l a c t o s a - 1 - fo s fat o - u ri d i l t ra n s fe ra s a .
* Anomalías go n a d o t r ó p i c a s .
* Síndrome del ova rio re s i s t e n t e.
I D I O P Á T I C O
Su incidencia se estima infe rior al 1% de las mu- j e res menores de 40 años (18, 19).
Desde el punto de vista anatómico y funcional se han descrito dos va riedades de fallo ov á rico pre c o z :
• La afo l i c u l a r, propia de las disgenesias go n a d a l e s , go n a d o blastomas y herm a f roditismos, donde existe una depleción total de los folículos, y
• La fo l i c u l a r, donde pueden detectarse algunas es- t ru c t u ras fo l i c u l a res y en las que, teóri c a m e n t e, puede re ap a re c e r, en algunas ocasiones, ciert a función ov á rica. Dentro de esta se distinguen la o o fo ritis (a nivel folicular), los ova rios con pocos folículos y los ova rios con nu m e rosos fo l í c u l o s ( s í n d rome de ova rios resistentes o re f ra c t a ri o s ) . Es evidente que este puede ser producido por múl- tiples causas re s p o n s ables de la progre s iva, y a ve c e s muy rápida, disminución y desap a rición de los fo l í c u- los o de la falta de respuesta de estos a los estímu l o s h o rmonales hab i t u a l e s .
En algunos casos existe historia familiar (19, 20), de aquí la importancia del conocimiento de los ante- cedentes al inve s t i gar la anamnesis.
E n t re los fa c t o res etiológicos mencionados la d i s - m i nución en el pool ori ginal en la fase embri o n a ri a , no es bien conocido. Se habla tanto de una dotación inicial deficiente de folículos pri m o rdiales, lo mas co- mún, como de una tasa acelerada de at resia fo l i c u l a r.
Se implican fa c t o res cromosómicos (disgenesias go- nadales, etc.), enzimáticos e inmu n o l ó gicos (hipopla- sia o aplasia tímica).
Los mecanismos reg u l a d o res de la migración de las células ge rminales faltan por estar perfilados y una alteración en cualquiera de ellos puede re s u l t a r en una reducción de la población inicial o incluso en su ausencia total (disge n e s i a s ) .
Es importante saber que estas pacientes no tienen p o rqué presentar necesariamente amenorrea pri m a ria, ya que leves alteraciones pueden dar lugar a desarrollo de los cara c t e res secundarios, pubertad y fe rtilidad inicial.
La at resia folicular acelerada, tanto pre n atal co - mo postnat a l, ori gina gónadas sin folículos o muy es- casos y se invo l u c ran fa c t o res genéticos, enzimáticos, i n mu n o l ó gicos y agentes ex t e rn o s .
La reducción pre m at u ra de la población suele de- b e rse a un incremento de la at resia folicular a trav é s de un proceso de apoptosis programado. Este está mediado por nu m e rosas moléculas del ova rio fetal y del adulto con acción pro - apoptósica y pro - s u p e rv i- vencia, cuyo desequilibrio puede determinar el incre- mento de la tasa de at resia fo l i c u l a r.
Las alteraciones cromosómicas, tanto nu m é ri c a s como estru c t u rales, ap a recen en un 20-50% de los ca- sos. Caben resaltar el síndrome de Tu rn e r, la tri s o m í a X presente en el 3,8% de mu j e res con fallo ov á ri c o p re m at u ro, las alteraciones de los bra zos cortos y lar- gos, los isocromosomas y el síndrome del cro m o s o m a X frágil, pero los más frecuentes son los mosaicismos (45XO/46XX; 45X/47XXX, 46XX/47XXX, etc.) con una incidencia que oscila entre el 5 y el 40%. En ellos el daño gonadal suele ocurrir una vez ha tenido l u gar el desarrollo y la dife renciación del ova rio y por ello, con frecuencia, queda algún grado de función fo l i c u l a r. También se imbrican defectos genéticos au- t o s ó m i c o s .
Es necesaria la presencia de los dos cro m o s o m a s X para el desarrollo normal de la gónada, la ausencia de uno de ellos no interfi e re en el proceso de la emi- gración de las células ge rminales pri m i t ivas, pero sí a c e l e ra la at resia, de fo rma que al nacimiento la gó- nada es disgenética y sin fo l í c u l o s .
La Galactosemia, tra s t o rno here d i t a rio autonómi- co re c e s ivo del metabolismo de los hidratos de carbo- no, por déficit de la enzima ga l a c t o s a - 1 - fo s fat o - u ri- d i n t ra n s fe rasa produce alteraciones en la función ov á rica en el 30-60% de los casos, pero se desconoce el mecanismo.
La presencia de folículos, en la disfunción fo l i c u- l a r, no es sinón imo d e fun ció n ov á rica no rm a l . Aunque mu chas son desconocidas, conocemos algu- nas de sus causas tales como las alteraciones enzimá- ticas de la estero i d og é n e s i s .
N u m e rosos estudios (19) han mostrado que la au- t o i n munidad es una de las causas potenciales. Las en- fe rmedades autoinmunes endocrinas producen una re- gulación ab e rrante de la respuesta inmu n e, tanto de la i n munidad celular (células T, células NK), como de la h u m o ral (anticuerpos) conv i rtiéndose el tejido endo- c rino en blanco del ataque autoinmu n i t a rio, re s u l t a n- do, fi n a l m e n t e, la destrucción de la glándula.
Pa rece que en la pat ogénesis de estos fallos endo- c rinos se re q u i e re la participación conjunta de fa c t o- res genéticos y ambientales (20-21).
Son nu m e rosas las enfe rmedades autoinmunes ca- paces de actuar sobre el ova rio (hipotiroidismo, en- fe rmedad de Addison, hipoparat i roidismo, candidia- sis muco cutánea, miastenia gravis, enfe rmedad de C h ron, vitíligo, anemia perniciosa, diabetes mellitus, lupus, art ritis re u m at o i d e, etc).
Son conocidos casos de presencia de anticuerp o s c i rculantes frente al re c eptor de la FSH, de la LH, an- t i - zona pelúcida, etc.
A pesar de todo ello, se desconoce el mecanismo implicado en la autoinmunidad contra el ova ri o .
Fi n a l m e n t e, cuando no se encuentra una causa, y son mu chos los casos, se denominan idiopáticos.
Algunos son tra n s i t o rios y la paciente re c u p e ra la función ov á rica de fo rma espontánea, incluso quedan gestantes, si bien es frecuente que vuelva a rep e t i rs e el fallo ov á ri c o .
B I B L I O G R A F Í A
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