En 1995, Herrmann y sus colaboradores utilizaron por primera vez un complejo ciclopalatado como precursor en la catálisis de la reacción de Heck y en otras reacciones de acoplamiento. El esquema 3 muestra de forma simplificada los pasos más importantes del ciclo catalítico de la reacción de Heck. La reacción de Heck se diferencia de otras reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd(0) en que se produce una inserción migratoria después del paso habitual de adición oxidativa.
Aplicaciones
6 El proceso, que tolera un alto grado de funcionalización en los sustratos utilizados, normalmente transcurre con alta regioselectividad y estereoselectividad como se demuestra, por ejemplo, en la síntesis de antibióticos β-lactámicos y esteroides [8,9] (Esquema 4). Asimismo, la reacción de Heck ha sido utilizada en la síntesis de macromoléculas y polímeros[10] como el poli(piridilvinilenfenilevinileno) (Esquema 5) y como paso clave en la síntesis de agentes anticancerígenos tan importantes como el TAXOL, en una reacción de acoplamiento intramolecular. . Finalmente, cabe destacar que una de sus aplicaciones más importantes y extendidas es la versión asimétrica del acoplamiento tipo Heck, que se ha utilizado en la síntesis de alcaloides como la fisostigmina[12] (utilizada en el tratamiento del glaucoma).
Sistemas catalíticos en la reacción de Heck
Catalizadores de Pd en ausencia de ligantes externos
La principal desventaja de los sistemas libres de fosfina es la inestabilidad de los intermedios del ciclo catalítico, provocada por complejos de paladio con coordinación indefinida, ya que la velocidad de las reacciones puede verse afectada cuando el catalizador se desactiva por una serie de factores. tales como temperatura, variación en la concentración, cambio en la composición de la mezcla durante el curso de la reacción, etc. Inicialmente, esta metodología no se usó ampliamente debido a la creencia aceptada de que se necesitaba un aglutinante externo (por ejemplo, fosfinas) para unir el Pd. (II) a Pd(0) y estabilizar este último. Desde entonces, varios autores han investigado la efectividad de la combinación Pd(AcO)2/Bu4NX/base inorgánica para yoduros de arilo[16] haciendo variaciones para que la reacción funcione con bromuros de arilo (usando Et4NCl[17] o reemplazando la sal de amonio con dimetilglioxal, DMG[18]).
Complejos de Pd con ligantes fosforados
9 Para obtener mejores resultados utilizando cloruros de arilo como sustratos de partida, fue necesario utilizar fosfinas voluminosas ricas en electrones como la tri(terc-butil)fosfina [P(t-Bu)3].[ 2. 3] ( II , Figura 1). En condiciones específicas, por ejemplo, el uso de triflatos de arilo [26] o especies de captura de haluros como la sal de plata o talio [27] dio buenos resultados. Beller y Zapf [29] demostraron que los fosfitos de trialquilo o triarilo en combinación con una sal de paladio son catalizadores eficaces para la reacción de Heck utilizando bromuros de arilo activados y desactivados y cloruros de arilo activados.
Complejos de Pd-ligantes tipo carbeno N-heterocíclicos
- Paladaciclos fosforados
- Paladaciclos azufrados
- Paladaciclos con heteroátomos donadores mixtos (CNP y CNS)
- Métodos de preparación de paladaciclos
Los ciclos de Pallada utilizados como catalizadores en la reacción de Heck se pueden clasificar según los átomos donantes de electrones presentes en ellos. En la reacción de Heck se han utilizado como precursores catalíticos un gran número de complejos ciclometalados en los que el P actúa como átomo donador. Los complejos ciclometalados en los que un átomo de oxígeno actúa como donador de electrones también se han utilizado como precursores en la reacción de Heck.
2.3.4.6.2 Adición oxidativa
Los agentes de organolitio se pueden preparar directamente mediante litiación selectiva del conector o mediante un intercambio Li/Halógeno, que suele ser cuantitativo (Esquema 15).[67] Los compuestos bisciclopalatados se pueden preparar fácilmente mediante transmetalación entre compuestos organolitinados u organomercurados con conectores que contienen N u O y palaciclos diméricos halogenados (Esquema 16).
3 Objetivos
Objetivo general
Objetivos específicos
4 Discusión de Resultados
Síntesis de 2-(2’,2’-difenilhidrazono)propanal oxima (1)
24 La reacción de formación del compuesto 1 procede primero con la adición nucleofílica del grupo amina sobre el carbonilo del grupo cetona, formando un hemiaminal como intermedio que pierde una molécula de agua para dar lugar a la imina correspondiente (Esquema 19). [86]. 26 La Figura 21 ilustra el espectro de RMN 1H del compuesto 1. Se observa una única señal a 1,7 ppm que se integra para tres protones y se asigna al grupo -CH3 (H3). La síntesis de 2a y 2b requirió el uso de 5 equivalentes del haluro correspondiente, esto debido a su alta volatilidad a presión atmosférica normal.
La caracterización de los nuevos compuestos 2a, 2b y 2c se realizó mediante técnicas espectroscópicas de RMN IR, EM, 1H y 13C. En cada una de las técnicas, se ilustran los espectros del compuesto 2a en general y se mencionan aspectos específicos de los compuestos 2b y 2c. Por lo tanto, se espera que los espectros de los compuestos 2a – c muestren similitudes con el compuesto original 1.
El espectro ya no muestra la banda ancha característica de -OH por encima de 3000 cm-1, pero la banda de tensión νC-O aparece a 1201 cm-1. El pico base de los tres espectros aparece a 168 m/z y corresponde al ion fragmento común [N(C6H5)2]+. El espectro de 1H RMN del compuesto 2a, Figura 25, muestra señales similares a las del compuesto 1 de partida.
La señal de los protones de metileno en el grupo benciloxi en 2c (H8, 5,05 ppm) se desplaza a campos bajos en comparación con los protones en la misma posición que 2a y 2b (3,9 y 4,19, respectivamente).
Reacción de Ortopaladación
Según el modelo de mecanismo mostrado en el Esquema 27, el desarrollo de la reacción comienza con el intercambio de aglutinante entre el compuesto O-alquiloxima de tipo 2 (a través del átomo de nitrógeno imínico) y un ion cloruro en un proceso asociativo (paso A). , seguido de la formación del complejo π-areno con uno de los anillos de fenilo (paso B). Los complejos 3a-c se caracterizaron mediante espectrofotometría de absorción infrarroja, espectroscopia de RMN de 1H y 13C y espectrometría de masas. En el espectro infrarrojo de 3a (Figura 28), se observan bandas de tensión típicas de los grupos imino νC=N a 1592 cm-1, donde las bandas corresponden a la vibración de tensión de los enlaces aromáticos C-H νC-H desde 3046 cm-1 . , la cepa vC=C de los anillos aromáticos aparece a 1430 cm-1, así como la banda de estiramiento vC-O a 1055 cm-1.
Los datos de espectroscopia IR análogos de los compuestos 3a, 3b y 3c se resumen en la Tabla 6. Las señales de los átomos de carbono correspondientes al grupo metoxi C8 (-OCH3) y al grupo metilo C3 están en 65,03 y 18,57 ppm, desplazadas aproximadamente Δδ = 3 ppm hacia frecuencias más altas en comparación con el aglutinante libre. Finalmente, en la Tabla 8 se muestra un resumen de las señales analógicas de los espectros de RMN de 13C de los compuestos 3a-c.
La asignación de señales de los complejos 3a-c se realizó correlacionándolas con técnicas de RMN 13C-DEPT y HETCOR. Finalmente, la estructura de los complejos 3a y 3c pudo confirmarse mediante difracción de rayos X de monocristal. Con los datos obtenidos se puede comprobar que los compuestos 2a y 2c actúan como enlaces tridentados [C,N,N] formando enlaces entre el metal, el carbono orto de uno de los anillos aromáticos y dos átomos de nitrógeno, siendo la formación de los enlaces Pd(1)-N(1), Pd(1)-N(2) y Pd(1)-C(5) son la base para obtener dos anillos fusionados de cinco miembros característicos de ambas moléculas.
42 Se puede observar que la longitud del enlace Pd(1)-N(2) opuesto al átomo de Cl(1) en ambos ciclos de palada 3a y 3c es ligeramente más corta que la trans de Pd(1)-N(1). a C(5) y podría ser producto de la "influencia trans" ejercida por el átomo de carbono aromático sobre el átomo coordinado opuesto a él.
Evaluación catalítica de los paladaciclos en la Reacción de Heck
- Optimización de las condiciones en la reacción de acoplamiento tipo Heck entre 4- yodotolueno y acrilato de metilo
- Reacción de Heck entre distintos yoduros de arilo 1,4-disustituidos y el acrilato de metilo Una vez que se han establecido las condiciones más propicias en la reacción de Heck entre
- Optimización de las condiciones en la reacción de acoplamiento tipo Heck entre 4- bromotolueno y acrilato de metilo y n-butilo
- Generación de la especie de Pd(0) catalíticamente activa
43 Anteriormente, se llevaron a cabo estudios preliminares en el grupo de trabajo sobre el ciclo de Pallada 3a como catalizador en la reacción de acoplamiento tipo Heck entre 4-yodotolueno y acrilato de metilo [73]. Después de optimizar el tiempo de reacción (fijado en 2 horas), se varió la cantidad de catalizador utilizado en la reacción, obteniendo los resultados que se muestran en la Tabla 17. El TON (número de rotación) y el TOF (frecuencia de rotación) son parámetros importantes para determinar la efectividad de la actividad catalítica de un catalizador.
Los resultados mostraron excelentes desempeños en la actividad catalítica de 3 paladaciclos a muy baja concentración (0,005%) en la reacción de Heck que involucra 4-yodotolueno y acrilato de metilo. Cuando se utilizaron yoduros de arilo en la reacción, estos sustratos dieron excelentes rendimientos en todos los casos. Esta disminución en el rendimiento de la reacción es razonable, dado que se sabe que la reactividad de los bromuros de arilo hacia las olefinas es significativamente menor en relación con los yoduros de arilo en la reacción de Heck.
Por lo tanto, en esta etapa del trabajo, nos enfocamos en encontrar las condiciones tipo Jeffery más convenientes en la reacción de Heck entre 4-bromotolueno y acrilato de metilo y así lograr buenos rendimientos del producto de acoplamiento. Además, en las mismas condiciones se investigó la eficacia como catalizadores de los ciclos pallada tipo 3 en la reacción de Heck entre 4-bromotolueno y acrilato de n-butilo (Tabla 24). Los resultados obtenidos muestran que los complejos tipo 3 tienen una actividad catalítica similar entre sí en la reacción de Heck.
Al generar el complejo Pd(0), se produce una reacción de acoplamiento C-C directa entre la olefina y el átomo de carbono ortopalado del ciclo de pallada.
5 Sección Experimental
- Reactivos e Instrumentación
- Síntesis de 2-(2’,2’-difenilhidrazono)propanaloxima (1)
- Método general para la preparación de los paladaciclos (3a-c)
- Procedimiento general para la reacción de Heck
- Procedimiento general para la reacción de Heck entre 4-yodotolueno y acrilato de metilo En un matraz balon se disolvieron 0.5 g (2.29 mmol) de 4-yodotolueno en 6 ml de
- Procedimiento general para la reacción de Heck entre yoduros de arilo 1-4 disustituidos y acrilato de metilo
- Procedimiento general para la reacción de Heck entre 4-bromotolueno con acrilatos de alquilo
Por otro lado, en atmósfera inerte, en otro matraz de 50 mL, se disolvieron 0,5 g (1,97 mmol) de 2-(2',2'-difenilhidrazona)propanaloxima en 10 mL de tetrahidrofurano anhidro. Una vez transcurrido el tiempo, se añadieron 0,78 mmol de la correspondiente O-alquiloxima de 2-(2',2'-difenilhidrazona)propanal, disuelta en 5 ml de diclorometano. El crudo de reacción se disolvió en 5 ml de benceno y se añadió a una columna rellena con sulfato de sodio anhidro y alúmina neutra.
Se pasaron 100 ml de una mezcla de hexano/acetato de etilo (85:15) y después se eluyó con diclorometano. Transcurrido el tiempo de reacción, añadir 30 ml de agua y extraer con hexano (3x50 ml). El yoduro de arilo 1-4-disustituido se disolvió en 6 ml de dimetilformamida en un matraz.
Cuando se completó el tiempo de reacción, se agregaron 20 mL de agua y se realizaron extracciones con éter etílico anhidro (3 x 25 mL). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice como fase estacionaria y una mezcla de hexano/acetato de etilo como fase móvil. Posteriormente se añadieron 2,31 mmol (0,3 ml) de 4-bromotolueno, 1,2 equivalentes de la base. Síntesis y reactividad de complejos ciclopalatados derivados de O-alquiloximas.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice como fase estacionaria y una mezcla de hexano/acetato de etilo (98:1) como fase móvil.
6 Conclusiones
Evaluación catalítica de un complejo ciclopaladado derivado de un conector tridentado del SNC en la reacción de Heck.
