DHEA en bajas re s p o n d e d o ra s - 2 3 3
Uso de dehy d ro ep i a n d ro s t e rona (DHEA) en bajas re s p o n d e d o ra s Use of dehy d ro ep i a n d ro s t e rone (DHEA) in low re s p o n d e rs
Fe rn á n d e z - S h aw S, Ruesta C, Cercas R, Pons I.
URH - García del Real, Madrid 28023. España.
R e s u m e n
O b j e t ivo :C o m p a rar el resultado de ciclos FIV en pacientes bajas re s p o n d e d o ras antes y después de un tratamiento con Dehidro ep i a n d ro s t e rona (DHEA).
M é t o d o :Se incl u ye ron 16 pacientes con diagnóstico de fallo ov á rico y antecedente de al menos un ci- clo FIV con baja respuesta ov á rica. Las estimulaciones ov á ricas se hicieron siguiendo pro t o c o l o s c o rtos con FSH re c o m b i n a n t e. Se compara ron los resultados de ciclos con la misma estimulación an- tes y después del tratamiento con DHEA (75 mgrs durante 4 meses), siendo cada paciente su pro p i o c o n t ro l .
R e s u l t a d o s :En los va l o res obtenidos de FSH y estradiol basales, antes y después del tratamiento con DHEA, no se ev i d e n c i a ron cambios signifi c at ivos. El tratamiento con DHEA disminuyó el número de c i clos cancelados por baja respuesta y aumentó, aunque no de fo rma signifi c at iva, el número de fo l í- culos re clutados, ovocitos re c u p e rados, MII, embriones y embara zos conseguidos. De las 16 pacien- tes, una de ellas consiguió embara zo espontáneo tras 2 meses de tratamiento con DHEA, 4 ab a n d o n a- ron el tratamiento, y de las 11 pacientes restantes una de ellas consiguió embara zo en el ciclo de FIV t ras el tratamiento con DHEA.
C o n cl u s i o n e s :El uso de DHEA ex ó geno como tratamiento coady u vante en ciclos de FIV de bajas re s- p o n d e d o ras parece mejorar la respuesta a la estimulación ov á rica, aumentando la pro p o rción de pa- cientes que consiguen llegar a una tra n s fe rencia embri o n a ria, y por lo tanto mejorando sus posibili- dades de conseguir embara zo. Sin embargo el éxito del tratamiento es moderado, ya que las pacientes, incluso tras el tratamiento con DHEA siguen siendo bajas re s p o n d e d o ra s . Pa l ab ras cl ave :DHEA. Bajas re s p o n d e d o ras. Estimulación ov á rica. FIV.
S u m m a ry
O b j e c t ive :To compare results in IVF cy cles from patients with ova rian fa i l u re befo re and after tre at- ment with Dehy d ro ep i a n d ro s t e rone (DHEA).
Vol. 25- nº 4 - Ju l i o - A gosto 2008
Correspondencia:Dra. Sylvia Fernández-Shaw URH- García del Real
C/ AnaTeresa, 30 28023 (Aravaca) Madrid [email protected]
I N T RO D U C C I Ó N
La re s e rva folicular ov á rica, la respuesta de los ova rios a la estimulación y el número de embri o n e s n o rmales disminu yen con la edad, y en mu j e res con d i agnóstico de fallo ov á rico. La posibilidad de utili- zar óvulos de donantes en mu j e res diagnosticadas co- mo bajas re s p o n d e d o ras ha solucionado en mu ch a s p a rejas el deseo de conseguir una gestación. Sin em- b a rgo, no todas las parejas (o mu j e res) quieren optar por este tratamiento. Pa ra éstas, debemos seguir bu s- cando altern at ivas terapéuticas que permitan mejora r la respuesta de los ova rios a la estimulación y así au- mentar sus pro b abilidades de embara zo .
La Dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de D e h i d ro ep i a n d ro s t e rona (DHEAs) son hormonas se- c retadas por la corteza adrenal, el Sistema Nerv i o s o C e n t ral (SNC) y las células de la teca ov á rica; y con- vertidas, en tejidos periféricos, a formas más activas de andrógenos ó estrógenos (1). A partir de los 25 años de e d a d, los niveles de DHEAs circulantes comienzan a d i s m i nuir tanto en hombres como en mu j e res (2), por lo que esta hormona ha sido usada como marcador del envejecimiento ó “aging”. Algunos han especulado que el tratamiento con DHEA y DHEAs podría conlleva r e fectos antienvejecimiento (3). Por otra part e, se cre e que la DHEA afecta el humor, la sensación de bienes- tar y que puede influir en el sistema inmune (4).
H ay dos trabajos que evidencian que la adminis- t ración ex ó gena de DHEA podría aumentar la re s- puesta del ova rio a la estimulación ov á rica en mu j e re s bajas re s p o n d e d o ras. En el año 2000, Casson y col.
(5) publ i c a ron una serie de casos de pacientes bajas re s p o n d e d o ras (≤ 2 folículos y estradiol máximo en e s t i mulación ≤500pg/ml) que mejora ron sus re s p u e s-
tas ov á ricas al ser tratadas con DHEA. En dicho estu- dio 5 mu j e res con edades comprendidas entre 35 y 40 años, con FSH basal <20 mIU/ml, con infe rtilidad de o ri gen desconocido y con ciclos previos de baja re s- puesta a la estimulación con go n a d o t ropinas, fuero n t ratadas con 80 mgrs/día de DHEA durante 2 meses.
Al comparar los ciclos de estimulación ov á rica antes y después del tratamiento observa ron un aumento en los niveles de DHEAs, testosterona, niveles de estra- diol máximo durante la estimulación ov á rica y núme- ro de folículos re clutados. Este grupo planteó la posi- bilidad de que la DHEA pudiera potenciar la acción de las go n a d o t ropinas en el ova rio, al aumentar el
“pool” de pre h o rmonas esteroideas disponibles, fa c i- litando el crecimiento y función fo l i c u l a r.
En 2006, Barad y Gleicher (6), publ i c a ron un es- tudio sobre el efecto de la DHEA en ciclos de FIV de bajas re s p o n d e d o ras (<4 ovocitos y baja calidad em- b ri o n a ria). Un grupo de 25 mu j e res de 39 a 41 años con FSH 10 - 40 mUI/ml y/o estradiol basal > 75 pg/ml fueron tratadas con suplementos de DHEA 75 m grs/día (25 mgrs/8h) durante 16 semanas. Al com- p a rar los resultados de ciclos de FIV antes y después del tratamiento con DHEA encontra ron un aumento s i g n i fi c at ivo en el número de ovocitos re c u p e ra d o s , tasas más altas de fecundación y mejor calidad em- b ri o n a ria. La tasa de ciclos cancelados fue infe ri o r t ras tratamiento con DHEA, y los ciclos pre s e n t a ro n una tendencia a conseguir unos niveles mayo res de e s t radiol. La medicación fue bien tolerada. Algunas pacientes desarro l l a ron acné tra n s i t o rio, aumento de la líbido y sensación de bienestar, pero ninguna hirs u- tismo. Concl u ye ron que la DHEA puede aumentar el n ú m e ro de ovocitos y embriones conseguidos en los c i clos de FIV.
M e t h o d :We included 16 patients with ova rian fa i l u re and a previous IVF cy cle with a ve ry low re s- p o n s e. Ova rian stimu l ation was carried out fo l l owing short protocols with recombinant FSH. We com- p a red paired IVF results from women befo re and after tre atment with DHEA (75 mg for 4 months).
R e s u l t s :Basal FSH and estradiol we re the same befo re and tre atment with DHEA. Tre atment with DHEA lowe red the number of cancelled cy cles and incre a s e d, although not signifi c a n t ly, the nu m b e r of growing fo l l i cles, re t ri eved oocytes, mat u re oocytes, embryos and pregnancies obtained. Out of the 16 patients enro l l e d, one got pregnant spontaneously after two months of tre atment with DHEA, 4 abandoned the study and 11 perfo rmed a cy cle of IVF after tre atment with DHEA.
C o n cl u s i o n :E x ogenous DHEA might be a concomitant tre atment to offer to low re s p o n d e rs to improve their ova rian stimu l ation, increasing the number of patients that ach i eve embryo tra n s fe r, and impro- ving there fo re their chances of preg n a n cy. Howeve r, success of this tre atment is moderat e, since pa- tients, even after tre atment with DHEA, continue to be low re s p o n d e rs .
Key wo rd s :DHEA. Low re s p o n d e rs. Ova rian stimu l ation. IVF.
Basados en estos trabajos, que sugi e ren que el uso de suplementos de DHEA mejora los resultados de la e s t i mulación ov á rica, diseñamos un protocolo para c o m p a rar el resultado de ciclos FIV en pacientes ba- jas re s p o n d e d o ras antes y después del uso de DHEA.
M ATERIALES Y MÉTO D O S
Se realizó un estudio pro s p e c t ivo donde se incl u ye- ron 16 pacientes con edades comprendidas entre 36 y 45 años (media 40,7 años) con diagnóstico de fallo ov á- rico y antecedente de al menos un ciclo FIV con baja respuesta ov á rica (≤3 folículos ≥14mm; o ≤2 ovo c i t o s re c u p e rados). Otros diagnósticos asociados eran endo- m e t riosis (n=5), factor masculino (n=6), y factor uteri- no tratado (n=1). El índice de masa corp o ral medio era de 22,3 (18-29); el valor medio de FSH basal era 15,5 (7-48) mUI/ml y el Estradiol basal de 41,1 pg/ml (20- 75). Todas fueron tratadas con DHEA 25 mgrs 3 ve c e s al día durante 4 meses, después de los cuáles se rep i t i e- ron la analítica basal. Al cabo de este tiempo las pa- cientes se sometieron a un segundo ciclo de FIV mien- t ras continu aban con su tratamiento de DHEA.
De las 16 mu j e res que comenzaron el trat a m i e n t o con DHEA, una consiguió embara zo espontáneo a los dos meses del inicio del tratamiento, y cuat ro decidie- ron abandonar el DHEA. Se compararon los resultados c o n s eguidos en las 11 pacientes restantes siendo cada paciente su propio control. Las estimulaciones ováricas se hicieron siguiendo protocolos cortos. En nu eve pa- cientes se utilizaron análogos de la GnRH (Synare l ® ; Seid; 1 inhalación/12 horas) a partir del día 2º del ciclo
y FSH recombinante (Gonal®; Serono España; 300 UI/día) a partir del día 3º del ciclo. En dos pacientes se utilizó citrato de clomifeno (100mg/día) del 4º al 8º día del ciclo junto con FSH recombinante (Gonal® 300 UI/día) a partir del 5º día del ciclo. En todos los casos se realizó seguimiento ecogr á fico y de estradiol séri c o a partir del 8º día de estimulación y se ajustaron las do- sis de fármacos hasta lograr al menos un folículo ≥1 8 mm, momento en el que se administró HCG 10.000 UI (HCG Lep o ri®; Fa rma Lep o ri). Se realizó la punción folicular a las 35 horas de la inyección de HCG. Las inseminaciones fueron convencionales o mediante IC- SI de acuerdo a la necesidad de cada caso y se realiza- ron transferencias embrionarias en días 2 ó 3.
R E S U LTA D O S
Se obtuvieron va l o res hormonales antes y después de cuat ro meses de tratamiento con DHEA en nu eve de las pacientes. La FSH basal media pasó de 18,4 (6- 48) a 17,4 (6-37) mIU/ml; la LH basal media pasó de 10,1 (4-20) a 9,1 (3-23) mIU/ml y el estradiol basal medio pasó de 43,5 (20-75) a 39,2 (15-90) pg/ml.
En los 11 ciclos previos al tratamiento con DHEA, se obtuvieron en promedio 1,8 folículos >14 mm (de 0 a 5). Se cancelaron 6 ciclos: dos por disov u l a c i ó n , dos por presencia de un único folículo y dos por au- sencia de folículos >14mm. Se re a l i z a ron 5 punciones y se re c u p e ra ron ovocitos en 3 de las pacientes, con- siguiendo un MII en cada una de las pacientes. Se ob- t u vo un embrión en dos pacientes que, tras ser tra n s- fe ridos, no dieron lugar a embara zo (Tabla 1).
- 2 3 5
Vol. 25- nº 1 - Ju l i o - A gosto 2008 DHEA en bajas re s p o n d e d o ra s - 2 3 5
nº total = 11 Antes del DHEA Después del DHEA
nº Canceladas 6 (54,1%) 3 (27,2%)
P u n c i o n e s 5 (45,4%) 8 (72,7%)
Pacientes con ovo c i t o s 3 (27,2%) 6 (54,1%)
Pacientes con MII 3 (27,2%) 6 (54,1%)
Pacientes con embri o n e s 2 (18,1%) 4 (36,3%)
E m b a ra zo s 0 (0%) 1 (9%)
Tasa de implantación 0 1 6 , 6 %
nº folículos > 14 mm 1,8 (0-5) 2,2 (0-7)
nº ovocitos obtenidos 0,8 (0-2) 2,1 (0-6)
nº ovocitos maduro s 0,6 (0-1) 1,8 (0-6)
nº embriones 0,4 (0-1) 1 (0-3)
Tabla 1
C o m p a ración de ciclos FIV antes y después del tratamiento con DHEA
En los 11 ciclos tras tratamiento con DHEA se ob- t u v i e ron una media de 2,2 folículos ≥14mm (de 0 a 7). Se cancelaron 3 ciclos por ausencia de folículos ≥ 14mm. Se re a l i z a ron 8 punciones donde se re c u p e ra- ron ovocitos en 6 pacientes, consiguiendo en todas ellas al menos un ovocito maduro. Cuat ro pacientes t u v i e ron embriones que fueron tra n s fe ridos, consi- guiendo embara zo en una de las pacientes (Tabla 1).
Las pacientes tolera ron bien el tratamiento con DHEA y sólo una paciente sufrió acné tra n s i t o ri o .
La comparación de las va ri ables cualitat ivas se e fectuó utilizando un test exacto basado en la distri- bución binomial. En ningún caso las compara c i o n e s f u e ron signifi c at ivas. Pa ra las va ri ables cuantitat iva s se utilizó una pru eba para datos ap a reados, sin em- b a rgo la presencia de cancelaciones en los ciclos hizo que no pudieran tenerse en cuenta todos los dat o s . Ninguna va ri able presentó dife rencias signifi c at iva s .
D I S C U S I Ó N
La DHEA suministrada de fo rma ex ó gena podría m e j o rar la estimulación ov á rica en mu j e res bajas re s- p o n d e d o ras actuando a nivel de la estero i d ogénesis y de la fo l i c u l og é n e s i s .
La función de los andrógenos en la estero i d og é n e- sis ha sido bien estudiada. Los andrógenos son un s u b s t rato para la aro m atasa en las células de la gra nu- losa, donde son conve rtidos a estrógenos. La DHEA, d u rante una estimulación ov á rica, es una pre h o rm o n a p a ra el 48% de la testosterona presente en el líquido fo l i c u l a r, que a su vez es una pre h o rmona del estra- diol (7). Si la DHEA está baja, se pueden esperar ni- veles bajos de androstendiona, testosterona y estra- diol. En los pri m ates, hay re c ep t o res específicos para los andrógenos en los ova rios que desap a recen pro- gre s ivamente a medida que el folículo se acerca al fi- nal de su maduración (8). Los andrógenos modulan la a c t ividad aro m atasa según el momento de desarro l l o fo l i c u l a r. Producen un efecto estimulador en peque- ños folículos, y después regulan negat ivamente la a ro m atasa en folículos pre ov u l at o rios (9, 10).
El papel de los andrógenos en la fo l i c u l og é n e s i s , es algo más incierto. Los andrógenos actúan, junto a la FSH, en la estimulación de la dife renciación fo l i- cular (11-13), pro mu even el re clutamiento folicular y aumentan el factor de crecimiento similar a la insuli- na-1 (IGF-1) en los pri m ates (14). Casson y col. (15) también demostra ron un aumento tra n s i t o rio de IGF- 1 (considerado marcador de la respuesta ov á rica a las go n a d o t ropinas) en pacientes sometidas a una estimu- lación ov á rica tras 8 semanas de tratamiento con
DHEA (25mg/día), sugi riendo que el tratamiento pro- m ovió la acción de la FSH en los folículos. Otros es- tudios en humanos mu e s t ran que el tratamiento con altas dosis de andrógenos ex ó genos (por ejemplo, el uso de testosterona en tra n s exuales de mujer a hom- b re), se asocia a una morfo l ogía ov á rica semejante a la del ova rio poliquístico, con un aumento considera- ble de folículos antrales pequeños (16-18). Por otra p a rt e, el hipera n d rogenismo relacionado a la hiper- plasia adrenal congénita o a tumores pro d u c t o res de a n d r ó genos también se asocia a ova rios de aspecto poliquístico. Por último, las células de la teca ov á ri c a en folículos pre a n t rales producen normalmente an- d rostendiona, DHEA y testosterona. En mu j e res con ova rios poliquísticos, aumentan los niveles séricos de t e s t o s t e rona, androstendiona y DHEA, y se observa una fuerte correlación entre niveles de andrógenos y el número de folículos antrales pequeños (19, 20).
Algunos autores han observado que niveles mayo- res de testosterona se relacionan con mejores re s u l t a- dos en FIV, incl u yendo un aumento del número de ovocitos re c u p e rados (21, 22). La posible relación en- t re el aumento de andrógenos y un aumento en el re- clutamiento folicular ha llevado a ge n e rar dife re n t e s pautas de tratamiento en FIV, con el objetivo de me- j o rar la respuesta en bajas re s p o n d e d o ra s .
Se ha suge rido que la mejoría en los re s u l t a d o s c o n s eguidos en ciclos de bajas re s p o n d e d o ras trat a d a s con inhibidores de la aro m atasa es la consecuencia de la inducción de re c ep t o res de FSH en células de la gra nulosa inducidos por andrógenos (23-25). La re s- puesta ov á rica resulta entonces en un aumento del nú- m e ro de folículos re clutados y niveles mayo res de es- t radiol, en un cuadro semejante al observado en los ova rios poliquísticos.
La administración de testosterona tra n s d é rm i c a p revia a una estimulación ov á rica de FIV es también un posible tratamiento para mejorar la respuesta ov á- rica. Balasch y cols. (26) utilizaron testosterona tra n s- d é rmica (20 µg/kg al día) durante los 5 días previos a la estimulación con go n a d o t ropinas, en 25 pacientes bajas re s p o n d e d o ras, consiguiendo una disminu c i ó n del porcentaje de pacientes canceladas, y un aumento s i g n i fi c at ivo en el número de folículos re cl u t a d o s . O b s e rva ron también un aumento en niveles séricos de a n d rostendiona e IGF-I. Por el contra rio, Massim y col (27) suplementaron con testosterona tra n s d é rm i c a (1g de gel =10mg de testosterona) durante los 15-20 días previos a la estimulación con go n a d o t ropinas a 24 pacientes bajas re s p o n d e d o ras sin encontrar mejo- ras signifi c at ivas en el número de folículos re cl u t a- dos, ovocitos maduros y embriones. La descri p c i ó n de pacientes bajas re s p o n d e d o ras en ambos estudios
e ra dife re n t e. Mientras que el primer estudio incl u í a pacientes de 31 a 39 años y con FSH basal <10IU/l, el segundo incluyó pacientes con FSH basal >12 IU/l y E2 basal >70 pg/ml y hasta los 41 años de edad.
En cuanto al uso de la DHEA en ciclos de FIV nu e s t ros resultados coinciden con los publicados por o t ros grupos hasta la fe cha (5, 6), que destacan que el t ratamiento con DHEA previo a la estimulación ov á- rica produce un mayor re clutamiento folicular y un aumento en el número de ovocitos re c u p e rados. Sin e m b a rgo, nu e s t ro estudio no puede va l o ra r, como ha- cen otros (6), cambios en la calidad embri o n a ria ya que las pacientes incluidas consiguen muy bajo nú- m e ro de embriones. El número de pacientes incl u i d o en los tres estudios es pequeño, y la definición de pa- cientes bajas re s p o n d e d o ras es va riado. Casson y cols (5) incl u ye ron 5 pacientes de 35 a 40 años, con FSH basal <20 UI/l y respuesta anterior ≤2 folículos y E2 máximo de 500 pg/ml, mientras que Barad y Gleich e r (6), incl u ye ron en el estudio a 25 mu j e res de 39 a 41 años, con FSH basal 10 - 40 UI/l y E2 basal >75 pg/ml, respuesta anterior <4 ovocitos y baja calidad e m b ri o n a ria. Nuestro estudio incl u ye pacientes de 36 a 45 años con un ciclo de FIV previo con ≤3 fo l í c u- los o ≤2 ovocitos re c u p e rados, pero sin definir limi- tes de FSH basal. Nuestros resultados rep resentan da- tos pre l i m i n a res de un futuro estudio que tenga como o b j e t ivo especificar qué grupo de pacientes bajas re s- p o n d e d o ras podrían conseguir una mejoría signifi c at i- va en los parámetros de estimulación ov á rica tras tra- tamiento con DHEA.
El uso de DHEA a dosis de 75mg/día durante 4 meses previo al segundo intento de FIV, fue ap l i c a d o bajo recomendaciones de publicaciones anteri o re s (6), basadas en la observación de una mejoría signifi- c at iva en la producción de ovocitos a partir de 4 me- ses de tratamiento (18). Esta duración viene además ap oyada en el intervalo necesario para la iniciación del re clutamiento y crecimiento folicular normal (28).
Este período de tiempo resulta algo extenso para las pacientes y supuso la perdida de 4 pacientes a lo lar- g o del estud io. Sin embarg o el tratamiento con DHEA a lo largo de esos 4 meses es compat i ble con una función ov á rica normal, lo que se demu e s t ra con el embara zo espontáneo conseguido. Aunque algunos p o s i bles efectos secundarios del tratamiento con DHEA pudieran ser acné, cambio de voz y cre c i m i e n- to de pelo facial (29), en nu e s t ras pacientes sólo se o b s e rvó acné tra n s i t o rio en una de ellas.
Las conclusiones, en el presente estudio, están li- mitadas por el bajo número de pacientes incl u i d a s . Sin embargo el hecho de que cada paciente fue con- t rol de si misma, y que el protocolo de estimu l a c i ó n
ov á rica antes y después del tratamiento con DHEA fu e el mismo, da consistencia a los re s u l t a d o s . Podemos concluir que el uso de DHEA ex ó geno co- mo tratamiento coady u vante en ciclos de FIV de ba- jas re s p o n d e d o ras parece mejorar la respuesta a la es- t i mulación ov á rica, aumentando la pro p o rción de pacientes que consiguen llegar a una tra n s fe re n c i a e m b ri o n a ria, y por lo tanto mejorando sus posibilida- des de conseguir embara zo. Sin embargo, el éxito del t ratamiento es moderado, ya que las pacientes, incl u- so tras el tratamiento con DHEA, siguen siendo bajas re s p o n d e d o ra s .
B I B L I O G R A F Í A
1. B u rger HG. :A n d rogen production in women. Fe rt i l S t e ril 2002; 77: S3-5.
2. O re n t re i ch N, Brind JL, Rizer RL y Vogelman JH.:
A ge ch a n ges and sex diffe rences in serum dehy d ro e- p i a n d ro s t e rone concentrations throughout adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 551-555.
3. Casson PR, Carson SA, Buster JE.:R ep l a c e m e n t d e hy d ro ep i a n d ro s t e rone in elderly: rationale and pro s- pects for the future. Endocri n o l ogist 1998; 8: 187-194.
4. Tulandi T, Gelfand M.:A n d rogens and Rep ro d u c t ive A gi n g. United Kingdom: Taylor and Francis Gro u p , 2 0 0 6 .
5. Casson PR, Lindsay MS, Pisarka MD, Carson SA, Buster JE.:D e hy d ro ep i a n d ro s t e rone supplementat i o n augments ova rian stimu l ation in poor re s p o n d e rs: a case series. Hum Rep rod 2000; 15 (10): 2129-2132.
6. B a rad D, Gleicher N. :E ffect of dehy d ro ep i a n d ro s t e- rone on oocyte and embryo yields, embryo grade and cell number in IVF. Hum Rep rod 2006; 21 (11): 2845- 2 8 4 9 .
7. Haning RV, Hackett RJ, Flood CA, Loughlin JS, Zhao QY, Longcope C.:Plasma dehy d ro ep i a n d ro s t e- rona sulphate serves as a pre h o rmone for 48% of fo l l i- cular fluid testosterone during tre atment with menotro- pins. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1301- 1307.
8. Hillier SG, Teksuka M y Fraser HM.:L o c ation and d evelopmental reg u l ation of androgen re c eptor in the p ri m ate ova ry. Hum Rep rod 1997; 12: 107-111.
9. H a rl ow CR, Shaw HJ, Hillier SG y Hodges JK.:
Fa c t o rs influencing fo l l i cl e - s t i mu l ating horm o n e - re s- p o o n s ive stero i d ogenesis in marmoset gra nulosa cell:
e ffects of androgens and the stage of follicular mat u- ri t y. Endocri n o l ogy 1988, 122: 2780-2787.
10. S h aw HJ, Hillier SG y Hodges JK.:D eve l o p m e n t a l ch ages in luteinizing hormone/human ch o rionic go n a- d o t ropin stero i d ogenic re s p o n s iveness in marm o s e t gra nulosa cells: effects of fo l l i cl e - s t i mu l ating horm o n e and androgens. Endrocinol 1989; 124: 1669-1677.
- 2 3 7
Vol. 25- nº 1 - Ju l i o - A gosto 2008 DHEA en bajas re s p o n d e d o ra s - 2 3 7
11. Hillier SG. :S ex steroid metabolism and follicular de- velopment in the ova ry. Oxf Rev Rep rod Biol 1985; 7:
1 6 8 - 2 2 2 .
12. Daniel SAJ y Amstrong DT. :A n d rogens in the ova- rian micro e nv i ronment. Semin Rep rod Endocri n o l 1986; 4: 89-100.
1 3. G o r e-La ngt on R y Ar m s t ron g DT. :Fo l l i c u l a r S t e ro i d ogenesis and its control. In Knobil E y Neill J (eds) Follicular Stero i d ogenesis and Its Control, 1988;
vol 1. Raven Press, New Yo rk, 331-385.
14. Vendola K, Zhou J, Wang J, Fa mu y i wa OA, Biev re M y Bondy CA.:A n d rogens promote oocyte insultin- l i ke growth factor I ex p ression and initiation of fo l l i cl e d evelopment in the pri m ate ova ry. Biol Rep rod 1999;
61: 353-357.
15. Casson PR, Santoro N, Elkind-Hirs ch K, Cars o n S A, H orn s b y P J , Abr aha m G y Bust er JE. : Postmenopausal dehy d ro ep o a n d ro s t e rone administra- tion increases free insulin-like growth factor -I and de- c reases high -density lipoprotein:a six-month tri a l . Fe rtil Steril 1998; 70: 107-110.
16. A m i rikia H, Savoy - M o o re RT, Sundareson AS y M oghissi KS. :The effects of long-term androgen tre- atment on the ova ry. Fe rtil Steril 1986; 45: 202-208.
17. Pache TD, Chadha S, Gooren LJ, Hop WC, JHarsma KW, Dommerholt HB y Fauser BC.:Ovarian morpho- logy in long-term androgen-treated female to male trans- sexuals. A human model for the study of polycystic ova- rian syndrome? Histopathology 1991; 19: 445-452.
18. B a rad D, Gleicher N. :I n c reased oocyte pro d u c t i o n after tre atment with dehy d ro ep i a n d ro s t e ro n e. Fe rt i l S t e ril 2005; 84 (3): 756.
19. Jo n a rd S, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Pigny P, Decanter C y Dewa i l ly D. :U l t rasound ex a m i n ation of p o ly cystic ova ries: is it wo rth counting the fo l l i cl e s ? Hum Rep rod 2003; 18: 598-603.
20. P i g ny P, Merlen E, Robert Y, Cortet-Rudelli C, Decanter C, Jo n a rd S y Dewa i l ly D. :E l evated seru m l evel of anti- mu l l e rian hor mone in patients with p o ly cystic ova ry syndrome: Relatioship to the ova ri a n fo l l i cle excess and to the follicular arrest. J Clin E n d o c rinol Metab 2003; 88: 5957-5962.
21. Frat t a relli JL y Pe t e rson E.:E ffect of androgen le-
vels on in Vi t ro fe rt i l i z ation cy cles. Fe rtil Steril 2004;
81: 1713-1714.
22. B a r b i e ri RL, Sluss PM, Powe rs RD, McShane PM, Vitonis A, Ginsbu rg E y Cramer DC.:A s s o c i at i o n of body mass index, age and ciga rette smoking with s e rum testosterone levels in cy cling women under- going in vitro fe rt i l i z ation. Fe rtil Steril 2005; 83: 302- 3 0 8 .
23. M i t wa l ly MFM y Casper RF. :A ro m atase inhibition i m p roves ova rian response to fo l l i cl e - s t i mu l ating hor- mone in poor re s p o n d e rs. Fe rtil Steril 2002; 77: 776- 7 8 0 .
24. G o swami SK, Das T, Chat t o p a d hyay R, Sawh wey V, Kumar J, Chaudhury K, Chakrava rty BN y Kab i r S N.: A ra n d o m i zed single-blind controlled trial of le- t ro zole as low-cost IVF protocol in women with poor ova rian response: a pre l i m i n a ry rep o rt. Hum Rep ro d 2004; 19: 2031-2035.
25. G a rc í a - Velasco JA, Moreno L, Pa checo A, Guillén A. Duque L, Requena A, Pellicer A.:The aro m at a s e inhibitor letro zole increases the concentration of intra- ova rian androgens and improves in vitro fe rt i l i z at i o n outcome in low responder patients: A pilot study.
Fe rtil Steril 2005; 84: 82-87.
26. B a l a s ch J, Fábregues F, Pe ñ a rrubia J, Carmona F, Casamitjana R, Creus M, Manau D, Casals G, Va n rell J. :P re t re atment with tra n s d e rmal testostero n e m ay improve ova rian response to go n a d o t rophins in p o o r- responder IVF patients with normal basal con- c e n t rations of FSH. Hum Rep ro d. 2006; 21 (7): 1884- 1 8 9 3 .
27. Massin N, Cedri n - D u rn e rin I, Coussieu C, Galey - Fontaine J, Wolf JP, Hughes J. :E ffects of tra n s d e r- mal testosterone ap p l i c ation on the ova rian response to FSH in poor re s p o n d e rs undergoing assisted rep ro d u c- tion technique -a pro s p e c t ive, ra n d o m i ze d, doubl e - blind study. Hum Rep rod 2006; 21 (5): 1204-1211.
28. G o u geon A.:Dynamics of follicular growth in the hu- man: a model from pre l i m i n a ry results. Hum Rero 1986; 81-87.
29. K roboth PD, Salek FS, Pittenger AL, Fabian TJ, y F rye RF. : DHE A and DHEA-S : a rev i ew. J Cl in P h a rmacol 1999; 39: 327-348.
