Utilización de romiplostim para el

434 CARTASALDIRECTOR terapia ha supuesto para nuestro hospital es de unos

1.733 euros. Con el empleo de sirolimus producto, se estima que el coste anual por paciente descienda a unos 130euros,loque supondráunahorroanualdeunos1.600 eurosporpaciente.

Enconclusión,laformulacióndesirolimustópicoal0,4%

sepresentacomounaalternativasegurayefectivaparael tratamientodelosangiofibromasfacialesenpacientescon TSC.Laadquisicióndesirolimuscomoproductosupondrála consecucióndeunarelacióncoste-beneficiomásfavorable, ytodo ello puede hacer que su empleo se generalice en nuestropaís.

Sinembargo,senecesitanestudioscontroladosyaleato- rizadosque permitanconseguirunaadecuadaformulación tópicay posología del preparado, así como establecer su eficaciayseguridadamedio-largoplazo.

Bibliografía

1.SampsonJR.TherapeutictargetingofmTORintuberoussclerosis.

BiochemSocTrans.2009;37:259---64.

2.SchwartzRA,FernándezG,KotulskaK,JózwiakS.Tuberousscle- rosiscomplex:advancesindiagnosis,genetics,andmanagement.

JAmAcadDermatol.2007;57:189---202.

3.Ficha técnica Rapamune^®. Disponible en: http://sinaem4.

agemed.es/consaem/fichastecnicas.doc

4. GubaM, vonBreitenbuch P,SteinbauerM, KoehlG, Flegel S, Hornung M, et al. Rapamycininhibits primary and metastatic

tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelialgrowthfactor.NatMed.2002;8:128---35.

5.RauktysA,LeeN,LeeL,DaboraSL.Topicalrapamycininhibits tuberoussclerosistumorgrowth inanudemouse model.BMC Dermatol.2008;28:1.

6.OmerodAD,Shah SA,Copeland P,OmarG, WinfieldA. Treat- mentofpsoriasiswithtopicalsirolimus:preclinicaldevelopment andarandomized,double-blindtrial.BrJDermatol.2005;152:

758---64.

7.HaemelAK, O’Brian AL, Teng JM. Topicalrapamycin: a novel approachtofacialangiofibromasintuberoussclerosis.ArchDer- matol.2010;146:715---8.

8. Kaufman McNamara E, Curtis AR, Fleischer Jr AB. Success- fultreatmentofangiofibromataoftuberoussclerosiscomplex withrapamycin. J Dermatolog Treat. 2010 [consultado 1 Ago 2010].Disponibleen:http://www.informahealthcare.com/doi/

abs/10.3109/09546634.2010.489598

I.CuevasAsencio^a,∗,R.AlbornozLópez^a,R.SalidoVallejo^b y M.ReyesMalia^a

aUnidaddeGestiónClínicadeFarmaciaHospitalaria, HospitalUniversitarioReinaSofía,Córdoba,Espa˜na

bServiciodeDermatologíayVenereología,Hospital UniversitarioReinaSofía,Córdoba,Espa˜na

∗Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:[email protected] (I.CuevasAsencio).

doi:10.1016/j.farma.2011.09.006

Utilización de romiplostim para el

tratamiento de púrpura trombocitopénica inmune en un hospital de tercer nivel ^夽 Romplostim in the treatment of immune thrombocytopenic purpura at a tertiary hospital

Introducción

Lapúrpuratrombocitopénicainmune(PTI)esunaalteración autoinmune caracterizada por una destrucción plaqueta- ria mediada por anticuerpos¹. El recuento de plaquetas (RP) en los pacientes con PTI suele presentar valores inferiores a 50×10⁹/l, con el consiguiente riesgo de hemorragia.

Lostratamientosdisponiblesactualmente,comolaesple- nectomía,loscorticosteroideseinmunoglobulinas,reducen ladestruccióndelasplaquetasmedianteunmecanismode modulacióndel sistemainmunitario. Sinembargo, recien- temente se ha indicado que en la PTI también estaría implicadounmecanismo alteradoenla producciónde las mismas^1,2.

夽 Partedeestetrabajohasidocomunicadopreviamenteenel39^th EuropeanSymposiumonClinicalPharmacy.Lyon2010.

Estehechohamotivadoabuscarnuevasestrategiasdiri- gidas a potenciar la producción plaquetaria más que en modularelsistemainmunitario^1,3,4.

Romiplostimesunpéptidoquese˜nalayactivalasrutas detranscripciónintracelularatravésdelreceptordetrom- bopoyetinaparaaumentarlaproduccióndeplaquetas^3,5.

Enestudiospreviosseconcluyóqueromiplostimescom- parativamente favorable en relación con otras terapias contralaPTI. Losefectos adversosmásfrecuentesfueron cefalea, fatiga, epistaxis, artralgias ypetequias. Los más gravesfueronsangrado,episodiostromboembólicos,incre- mentodereticulinamedularyneoplasias^1,3---5.

RomiplostimfueaprobadoenEspa˜naen2009paraaque- llos pacientes adultos esplenectomizados con PTI crónica resistentes a otros tratamientos y como tratamiento de segundalíneaenpacientesnoesplenectomizadosenlosque lacirugíaestácontraindicada⁵.

Recientementesehaaprobadoeltrombopag,agonistadel receptordetrombopoyetinaqueseadministraporvíaoral, adiferenciaderomiplostimqueseadministraporvíasubcu- tánea.Ambossonbientoleradosyconunperfildeseguridad a corto plazo favorable pues noson inmunosupresores ni aumentanelriesgodeinfecciones⁶.

Elobjetivodeesteestudioesdescribirlaexperienciadel usoderomiplostimenpacientesquenorespondenalostra- tamientosdeprimeralíneaennuestrocentro,yaquenohay recomendaciones estándares detratamiento en pacientes resistentesaesplenectomía.

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CARTASALDIRECTOR435

Tabla1 Datosdemográficosyclínicosdelospacientesdelestudio Caso Sexo Edad Peso(kg) Tratamientos

anteriores

Plaquetas antesde tratamiento (×10⁹/l)

Semanaen laquese consigue respuesta plaquetaria

Semanas desegui- miento

Número dedosis recibidas

Dosis recibidas (␮g/kg)

Porcentaje deltiempo porencima de50x10⁹/l plaquetas

Respuesta plaquetaria sostenida

Entrata- mientoal finaldel periodo

1 Mujer 72 68 Esplenectomía,

rituximab, corticoides

16 3 46 45 1,2,3 90,91% Sí Sí

2 Mujer 63 60 Ciclofosfamida,

esplenectomía, danazol, rituximab, corticoides, ciclosporina

136 1 40 25 1,2,3 87,18% Sí Sí

3 Mujer 54 69 Esplenectomía 50 1 5 5 1,2,3 75% No No

4 Mujer 77 50 Esplenectomía,

corticoides, vincristina, rituximab

17 4 7 7 1,2,3,4 16% No No

5 Hombre 48 90 Corticoides,

rituximab, esplenectomía

11 1 23 23 1,2,3 85,71% Sí Sí

6 Mujer 27 60 Esplenectomía,

Corticoides

59 4 16 16 1,3,4,

5,6,7

33,33% No Sí

7 Mujer 81 75 Esplenectomía,

corticoides

45 1 9 9 1,2,3 75% Sí Sí

8 Hombre 47 80 Esplenectomía,

corticoides, rituximab

14 1 8 8 1,2 68,89% Sí Sí

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436 CARTASALDIRECTOR

Descripción del estudio

Estudioretrospectivoydescriptivo,enunhospitaldetercer nivel,conloscasosconPTItratadosconromiplostimdesde agostode 2009 hasta agostode 2010 enel departamento deHospitaldeDíadeOncología-Hematología.Serecogieron datosdemográficos yreferentesa laclínica yseguridada partirdelas historiasclínicas,resultadosdelaboratorio y sistemadeprescripciónelectrónica.

Seregistraronlosdatosdemográficosyclínicosreflejados enlatabla1 ysecomprobóque las dosis seajustabanal algoritmoindicadoporelfabricante.

Seprogramaronvisitassemanalesyseajustaronlasdosis enfuncióndelRPprevioaladosis.

Según la ficha técnica, el tratamiento se debe ajus- tarparaconseguir unRP deentre50×10⁹/la 200×10⁹/l (respuestaplaquetaria). La dosis iniciales de 1␮g/kg. El algoritmodemantenimientoes:RPde50×10⁹/lomenor, seincrementaladosisen1␮g/kg;recuentode200×10⁹/la 400×10⁹/l,sereduceen1␮g/kg;siesmayora400×10⁹/l noseadministraladosisprogramadaysielrecuentoesde 50×10⁹/la200×10⁹/lseadministralamismadosisquela anterior⁵.

Sedeterminóel tiemponecesario paraalcanzarlares- puesta plaquetaria y la respuesta plaquetaria sostenida, definidacomoaquellaenlaqueseconsiguenRPsuperiores oigualesa50×10⁹/ldurante6semanas.Ademássecalculó elporcentajedeltiempoquelospacientespermanecíanpor encimade50×10⁹/l.

Seincluyeron8pacientesesplenectomizadosyresisten- tesaotrostratamientos.ElRPaliniciodeltratamientoera inferiora50×10⁹/len6pacientes.Unapacienteiniciótra- tamientoconmásde100×10⁹/lplaquetastrastratamiento concorticosteroideseinmunoglobulinasparaunepisodiode hemorragias.

Dospacientes norespondieronadecuadamentea pesar delosincrementosdedosis.Porcriteriomédico,sedecidió suspendereltratamientoalacuartaysextasemanayseguir contratamientosalternativos.

Nosedescribieronduranteeltratamientoefectosadver- sosgravesrelacionadosconromiplostim.Soloenunpaciente serefiriócefaleaaliniciodeltratamiento.

Dospacientes requirieron ingresohospitalario: unopor un episodio de diátesis hemorrágica con plaquetopenia al mes de tratamiento, y el otro por un cuadro de infección.

Respectoalalgoritmodedosisespecificadoenfichatéc- nica,6pacientesrecibierondosis semanales.Un paciente norecibió una dosis que, según ficha técnica, le hubiera correspondido.Elotropacientenocumplidordelalgoritmo recibió una dosis cada 15 días o cada mes. En cuanto a la dosis especificada en el algoritmo para cada rangode plaquetas,3pacientesrecibierontodaslasdosisajustadas correctamente,mientrasqueelrestorecibiómásomenos dosis.

Discusión

Enlaformacrónicadela PTIsoloel25% delospacientes responde al tratamiento inicial y un elevado porcentaje recae⁷. Romiplostim constituye una alternativa para

los pacientes con PTI resistentes a los tratamientos convencionales.

Ennuestraexperiencia,romiplostimfueutilizadoenlas indicacionesaprobadasperonosiempresegúnelalgoritmo recomendado.

Se observó, del mismo modo que en estudios previos, un aumento dependiente de la dosis del RP, excepto en los pacientes no respondedores. En estos no se encontró el motivo de la no respuesta al tratamiento pero podría estarrelacionadoconlainmunogenicidadoelaumentode reticulinaenlamédulaósea^1,3,4.

Romiplostimpareceseruntratamientobientoleradoen lospacientesdenuestrocentro.Aunasí,nosedebenolvi- darloscasosdetromboemboliasyneoplasias,entreotros, descritosenestudiosprevios^5,8.Sedebevalorarelbeneficio- riesgo teniendo en cuenta que se desconocen los efectos adversos a largo plazo y que es necesario el tratamiento continuado⁵.

Las principales limitaciones del estudio son el escaso númerodepacientesevaluadosyque,altratarsedeunestu- dioobservacional,laefectividadylaseguridadnopueden serestablecidasadecuadamentealnodisponerdeungrupo controldereferencia.

Nohayestudiosquecomparenromiplostimconeltrom- bopag.Factorescomoelcoste,lacomodidaddelpaciente, las cormobilidades,las interaccionesmedicamentosasyla seguridaddeberíanconsiderarsealahoradeprescribiruno uotrofármaco⁶.

Enconclusión, losdatosobtenidosparecen indicar que romiplostimpuedeserunabuenaalternativaenpacientes resistentes aotros tratamientosparala PTI⁵, teniendoen cuentaquenoesútilentodoslospacientes.

Bibliografía

1.Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V,Gernsheimer TB, SenecalFM,etal.Efficacyofromiplostiminpatientswithchronic immunethrombocytopenicpurpura:adouble-blindrandomised controlledtrial.Lancet.2008;371:395---403.

2.BusselJB,KuterDJ, PullarkatV,LyonsRM, GuoM,Nichol JL.

Safety and efficacy of long-term treatment with romiplos- tim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood.

2009;113:2161---71.

3.Ipema HJ, Jung MY, Lodolce AE. Romiplostim management of immune thrombocytopenic purpura. Ann Pharmacother.

2009;43:914---9.

4.Newland A, Caulier MT, Kappers-Klunne M, Schipperus MR, LefrereF,ZwagingaJJ,etal.Anopen-label,unitdose-finding study of AMG 531, a novel thrombopoiesis-stimulating pep- tibody, in patients with immune thrombocytopenic purpura.

BrJHaematol.2006;135:547---53.

5. FichatécnicaNplate^® [consultado1Feb2010].Disponibleen:

http://www.ema.europa.eu/docs/esES/documentlibrary/EPAR- ProductInformation/human/000942/WC500039537.pdf.

6.MetjianA,AbramsCS.Newadvancesinthetreatmentofadult chronic immune thrombocytopenic purpura: role of thrombo- poietinreceptor-stimulatingagents.Biologics.2009;3:499---513.

7.DelaCruzF,AlonsoD,UrbanoA.Empleodelromiplostimcomo agentetrombopoyéticoenlapúrpuratrombocitopénicainmune.

RevHematolMex.2010;11:101---4.

8.KuterDJ,RummelM,BocciaR,MacikBG,PabingerI,SelleslagD, etal.Romiplostimorstandardofcareinpatientswithimmune thrombocytopenia.NEnglJMed.2010;363:1889---99.

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CARTASALDIRECTOR 437 G.RiuViladoms^∗,N.CreusBaró,A.EstefanellTejeroy

J.RibasSala

ServiciodeFarmacia,HospitalClínic,Barcelona,Espa˜na

∗Autorparacorrespondencia.

Correoelectrónico:[email protected](G.RiuViladoms).

doi:10.1016/j.farma.2011.08.006

Tratamiento con ácido carglúmico de la hiperamoniemia inducida por ácido valproico en un paciente pediátrico Carglumic acid for treatment of valproic acid-induced hyperammonaemia in a paediatric patient

Sr.Director:

El ácido valproico (AV) es un fármaco muy utilizado en neurología pediátrica. La encefalopatía hiperamoniémica inducida porAV esun efectoadverso inusual (<1/10.000 pacientes tratados) pero grave, que puede conducir a la muerte¹. Puede presentarse tanto en tratamientoscróni- cos como en intoxicaciones agudas por AV y puede ser responsable de un cuadro de encefalopatía similar al de origen hepático en ausencia de insuficiencia hepatoce- lular. Dicha hiperamoniemia puede deberse a la acción inhibidora del ácido propiónico, metabolito del AV, sobre la enzima carbamoil-fosfato-sintetasa mitocondrial (CPS- I), del ciclo de la urea. Por otro lado, el AV se une a la carnitina, formando valproicilcarnitina, que es elimi- nada por la orina. La falta de carnitina interfiere en el transporte de ácidos grasos (AG) al interior de la mito- condria delhepatocito, lo que secundariamente inhibe la

␤-oxidación².

El tratamiento estándar dela hiperamoniemia incluye:

utilizacióndequelantesdeamonioyL-carnitina,reducción deaporteproteico-calórico, suplementaciónde aminoáci- dosesencialesydiálisis³.

En la encefalopatía hiperamoniémica inducida por AV, el tratamiento consiste en la retirada del fármaco⁴. La administración de un suplemento de L-carnitina (100-150mg/kg/día por vía oral [v.o.]) ha demostrado que mejoralos síntomasde toxicidadrelacionadoscon el AV⁵,aunquesubeneficioenlaencefalopatíahiperamonié- mica en pacientes sin insuficiencia hepática sigue siendo controvertido¹.

El ácido carglúmico (AC)es unanálogo estructural del N-acetilglutamato,activadornaturaldelaCPS-I.Estáindi- cadoeneltratamientodelahiperamoniemiapordeficiencia de N-acetilglutamato-sintetasa (NAGS), a dosis de 100- 300mg/kg/día.Sehamostradoútilenlashiperamoniemias secundarias a acidemias orgánicas, puesto que la acumu- lación de ácido inhibe la NAGS. Puede considerarse su utilizaciónenhiperamoniemiasmoderadasygravesdecausa noaclaradayenlaintoxicaciónporAV⁶.

El tratamiento utilizado para revertir la hiperamone- mia, en nuestro caso, consistió en la retirada paulatina del antiepiléptico yen la administración de L-carnitina y AC.

Descripción del caso

Pacientevarónde30mesesy14kgdepeso,diagnosticado deepilepsiageneralizadaidiopática,entratamientoconAV (140mg/8h),levetirazetam(600mg/12h) ehidrocortisona (30mg/12h). Acude al servicio de urgencias por episodio de parada respiratoria en el contexto de estatus epilép- tico. Enla analítica se objetivaron valores deamonio de 165,9␮mol/l(VN:18,0-72,0␮mol/l),presenciadeacidosis respiratoria ybioquímicahepática normal. Nose solicita- ronconcentracionesplasmáticasdeAVenUrgenciasporno sospechar inicialmente una intoxicación por AV. Las últi- masregistradas fueron de68,5␮g/ml(VN: 50-100␮g/ml), tomadas2mesesantes. Alpacientesele realizóal nacer unanálisis metabólico de aminoácidos en plasma yorina quedescartócualquier deficienciaenzimáticadelciclode laurea.

Fue diagnosticado de encefalopatía hiperamoniémica inducida por AV. Durante el ingreso fue tratado con AC 350mg/6h (100mg/kg/día), L-carnitina 350mg/12h, levetirazetam 600mg/12h, etosuximida 125mg/12h y AV 100mg/8h v.o., además de con piridoxina, biotina, pantoprazol,hidrocortisona, acetazolamida,vancomicina, aciclovirymetamizol.Antelaposibilidadderepeticióndel cuadroconvusionalylacomplejidaddeltratamiento anti- convulsivante,losmédicosresponsablesdecidieronretirar elAVpaulatinamenteeirajustandodemanerasimultánea lasdosisdelrestodeantiepilépticos.Comoseobservaenla figura1,losvaloresdeamonioseredujeronde137␮mol/l a53␮mol/lalas3h deliniciodeltratamientoconAC.El aumentode amonio entrelos días 7 y 8 deingreso pudo debersealcambiodemedidasdialíticas,alaintroducción deacetazolamidaensutratamientoyalamodificacióndela

0 25 50 75 100 125 150 175 200

1; 23:05 2; 4:13 2; 13:17 2; 15:42 2; 18:41 3; 10:11 4; 9:53 4; 23:15 5; 9:14 6; 9:10 7; 12:09 8; 9:18 8; 13:00 8; 17:17 8; 22:48 9; 11:46 29; 13:19 32; 09:43 44; 50; 57; 58;

Tiempo (día; hora)

Concentraciones plasmáticas

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Dosis (mg/kg/día)

Concentraciones plasmáticas amonio (umol/L) Concentraciones plasmáticas AV (mcg/ml) Dosis AV (mg/kg/día) Dosis AC (mg/kg/día)

Figura1 Evoluciónanalíticadelaconcentraciónplasmática deamonio(VN:18,0-72,0␮mol/l)yácido valproico(AV)(VN:

50-100␮g/ml)ydosisadministradasdeAVyácidocarglúmico (AC).VN:valoresnormales.

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