Actividad metabólica y organización estructural

Los resultados obtenidos para las estimaciones de CyO muestran que la amputación del nervio IoN tiene efectos notables sobre la actividad metabólica y volumen de neuropilo de las capas granular y supragranulares de la corteza de barriles, disminuyendo significativamente la intensidad (aproximadamente un 10%) y el volumen metabólicamente activo (-3% en las capas II / III y -15% en la capa IV). La ES

del nervio seccionado evitó la caída tanto en la actividad metabólica, como en el volumen cortical, manteniendo los valores similares a los de la situación control. Este efecto neuroprotector de la estimulación fue especialmente notable en la capa IV, donde los barriles conservaron por completo sus características estructurales (Fig. 11A).

Los hallazgos en animales amputados están de acuerdo con estudios previos de desaferentización periférica que muestran un descenso en la actividad metabólica y hasta un 16% de pérdida de las dimensiones de la corteza de los barriles (Kossut, 1992b; Machin et al., 2004; Mowery et al., 2009; Panetsos et al., 2008). En otros sistemas como el visual o el auditivo también se han demostrado cambios degenerativos en el marcado con CyO en los núcleos centrales tras la deprivación sensorial (Wong- Riley, 1979; Wong-Riley and Welt, 1980). La mayoría de estudios que profundizan en los posibles mecanismos implicados en este descenso vienen del sistema auditivo. Distintos estudios han demostrado que la ausencia de actividad aferente y la pérdida de aporte trófico desde la cóclea (Hardie and Shepherd, 1999) provoca la degeneración y muerte de las células en el ganglio espiral. La degeneración transneuronal no alcanza al núcleo coclear en el tronco, pero sí provoca una significativa pérdida de volumen (Matsushima et al., 1991; Powell and Erulkar, 1962), así como una clara reducción en la actividad funcional (metabólica) de sus neuronas.

A la vista de nuestros resultados, sugerimos que la pérdida de organización metabólica y estructural detectada en la corteza tras la lesión del IoN se debe a la falta de estimulación aferente, que lleva al silenciamiento y ausencia de entradas despolarizantes en las zonas corticales afectadas. De hecho, los cambios más drásticos se observan en capa IV, sugiriendo déficits en la transmisión tálamocortical (TC). La falta de activación glutamatérgica podría derivar en una regulación a la baja de la actividad biosintética (y, por tanto metabólica) de las neuronas corticales, como ya ha sido demostrado para distintos núcleos mesencefálicos auditivos deprivados (cuerpo trapezoide, núcleo de la oliva superior, núcleo del lemnisco lateral y núcleo central del colículo inferior) (Shepherd et al., 1997). La pérdida de neuropilo podría deberse al encogimiento tanto de las terminaciones TC como a reducciones en las dimensiones de las neuronas corticales (Durham et al., 1993; Wong-Riley et al., 1978). El hecho de que las capas supragranulares se vean menos afectadas por la deprivación se debe probablemente a la propia organización columnar de la corteza de barriles, que determina un flujo secuencial en la activación de las distintas capas corticales. De este

modo, la capa IV sufre un encogimiento casi inmediato puesto que es la principal receptora de las llegadas talámicas. Las neuronas de capa II/III, al ser activadas posteriormente, probablemente compensen los efectos derivados de la caída en la activación, por parte de las células de capa IV, con las densas proyecciones intracorticales que reciben.

Los estímulos aplicados de forma artificial en nuestro estudio son capaces de re- activar al nervio amputado y llegar a corteza, provocando los contactos sinápticos necesarios para mantener la actividad metabólica y organización estructural de las neuronas corticales. Hasta nuestros días, no hay estudios previos que muestren este efecto de la neuroES artificial sobre la estructura cortical. Sólo un trabajo previo, aunque con estudios a nivel del tronco, ha mostrado resultados similares por la activación eléctrica artificial del nervio auditivo (Wong-Riley et al., 1981). En este trabajo, los autores implantaron en dos gatos adultos, previamente deprivados durante 6 meses, un electrodo coclear para la estimulación continua durante 1 mes. Los animales estimulados mostraron recuperación en los niveles de actividad CyO en el núcleo coclear ventral ipsilateral, núcleo medial del cuerpo trapezoide contralateral, núcleo superior lateral de la oliva ipsilateral, núcleo del menisco lateral contralateral y colículo inferior contralateral. Estos resultados son especialmente interesantes puesto que la estimulación se hace tras un largo período de deprivación (5-6 meses), demostrando que los núcleos centrales permanecen silenciados pero con capacidad de ser re-activados.

Nuestros resultados demuestran que las neuronas corticales, como las ecuaciones de Maxwell predijeron (a pesar de haber sido ignoradas en el campo de la neurociencia), aparte de generar campos electromagnéticos también son sensibles a los que le llegan desde el exterior de forma artificial (revisado, entre otros, en Bedard and Destexhe, 2009; Gonzalez Andino et al., 2011). Las evidencias experimentales de los últimos años demuestran que los campos eléctricos débiles generados de forma natural por la actividad fisiológica de las redes neocorticales son lo suficientemente fuertes como para (i) modificar significativamente la excitabilidad de sus propias células y (ii) modificar la sincronización de las propias redes (Frohlich and McCormick, 2010). Por otra parte, los campos eléctricos y los procesos bioquímicos neuronales están profundamente entremezclados y, por lo tanto, los campos eléctricos pueden afectar también a la conductancia dendrítica, liberación de neurotransmisores y difusión de los iones y otras moléculas cargadas. La alteración de la excitabilidad y la sincronización de la red son

claves para las dos reglas sinápticas de plasticidad dependiente de experiencia: los mecanismos hebbianos y la plasticidad homeostática. De hecho, se ha demostrado que los procesos de auto-reparación del tejido neural van acompañados de la modulación espontánea de los campos extracelulares (Floel and Cohen, 2010) y la aparición de actividad sincrónica (Carmichael and Chesselet, 2002).

Todas estas evidencias, junto con nuestros resultados que muestran que las neuronas corticales desaferentizadas son capaces de mantener su actividad por campos eléctricos generados de forma artificial desde la periferia, hacen considerar la neroestimulación periférica como una de las herramientas futuras más prometedoras para modular la plasticidad neural.