Sin ser consciente de ello, el ser humano ha utilizado sustancias con actividad antimicrobiana desde la prehistoria, de modo que el inicio de la farmacología y la utilización de sustancias con fines terapéuticos proviene de experiencias puramente empíricas y basada en la observación de sus efectos.
Para curar las heridas, los sumerios, 3000 años a.C., empleaban una sustancia parecida al jabón y emplastos realizados con vino, enebro y ciruelas.
La civilización egipcia para el tratamiento de las heridas empleó la mirra y el incienso. El papiro de Ebers (1550 a.C.) recomienda ciertas plantas como el ajo y la cebolla para el tratamiento de diarreas y otras infecciones cuyos poderes curativos no sólo eran conocidos por los antiguos egipcios sino también por griegos, romanos y otros pueblos.
Del mismo modo, otras culturas han empleado remedios naturales: los chinos recomendaban la aplicación de pan mohoso para el tratamiento de forúnculos y ántrax, 500 años a.C. Los romanos observaron que conservando el agua en vasijas de plata disminuía la transmisión de la disentería entre sus tropas; los árabes introdujeron el mercurio para el tratamiento de la sífilis y los asirios utilizaron el arsénico con fines medicinales.
terapéutico, como la emetina, obtenida de la raíz de la ipecacuana, y la quinina a partir de la corteza del quino o cinchona. Ambas fueron traídas a Europa en el siglo XVII y son activas en enfermedades protozoarias, la disentería amebiana y la malaria, respectivamente. Desde su importación de Perú a Europa en 1632, la corteza de quino constituyó unos de los remedios terapéuticos de más éxito, y cuando en 1820 los franceses Pelletier y Caventou aislaron la quinina, el alcaloide de la corteza del quino activo contra la malaria, muchos investigadores intentaron sintetizar esta sustancia. Así, Perkin, en 1856, encontró la quinina en un colorante, la mauveína, que produjo al realizar la oxidación del sulfato de anilina con dicromato potásico.
Pero fue Ehrlich hacia principios del siglo XX, el primero en efectuar de forma científica una selección sistemática de compuestos en busca de una actividad especifica de los mismos, logrando descubrir la arsfenamina para el tratamiento de la sífilis. Con Ehrlich comienza el verdadero diseño de nuevas estructuras con una determinada actividad farmacológica.
Además, fue el fundador de la quimioterapia, término que el mismo propuso en 1891 para designar el tratamiento de enfermedades mediante sustancias químicas sintéticas.
Ehrlich murió en 1915 dejando dos aportaciones fundamentales que influyeron de manera decisiva en el posterior florecimiento de la quimioterapia: la primera fue la modificación de un núcleo terapéutico mediante sustituciones químicas, obteniendo moléculas sintéticas capaces de unirse selectivamente al microorganismo patógeno, y la segunda fue la creación de una verdadera terapéutica experimental ensayando todas sus moléculas en animales previamente infectados.
Posteriormente se seleccionaron las sustancias realizando pruebas a numerosas moléculas para encontrar las que presentaron las mejores propiedades. Una vez halladas se intenta modificarlas estructuralmente buscando optimizar lo más posible sus efectos. Ha habido descubrimientos fortuitos, como la fenacetina o la antifebrina, modificaciones de fármacos con efectos secundarios. Así se han modificado sulfonamidas antibacterianas para obtener hipoglucemiantes orales, antihipertensivos, diuréticos... Pero poco a poco estos métodos han ido cediendo terreno frente a aquellos que dejan de lado el factor aleatorio e intentan relacionar la estructura química de una serie de compuestos y sus actividades farmacológicas, físico-químicas y/o toxicológicas.
Estos métodos se engloban en los llamados estudios Q.S.A.R.3,4, los cuales buscan cuantificar las relaciones entre una o varias propiedades y la estructura química de una serie de moléculas, observando la variación de esa propiedad en la serie estudiada5. El objetivo en este trabajo es el empleo de métodos Q.S.A.R. para predecir propiedades en moléculas nuevas buscando mejorar la eficacia frente a las estructuras ya existentes.
En el campo de los estudios teóricos de diseño molecular de tipo Q.S.A.R. existen tres métodos diferentes6,7,8:
-métodos tradicionales o de mecánica molecular: se basan en la obtención de descriptores moleculares y el desarrollo de métodos estadísticos capaces de establecer correlaciones entre los descriptores y las propiedades de las moléculas.
-métodos mecánico-cuánticos que se han desarrollado desde el auge de la informática ya que emplean complicados cálculos matemáticos para seleccionar conformaciones mínimo energéticas de moléculas con actividad biológica9.
mecánico-cuánticos con la tecnología más avanzada de representación grafica10,11. En el Departamento de Química-Física se ha desarrollado un método de diseño de fármacos por ordenador basado en la topología molecular12-15. Esta disciplina consiste en caracterizar estructuralmente las moléculas a través de una serie de índices numéricos que se regresionan frente a los valores de propiedades físicas, químicas o farmacológicas de las moléculas a estudiar. Las funciones de correlación obtenidas entre los índices y las propiedades se denominan “funciones de conectividad” y permiten predecir el valor de dichas propiedades farmacológicas para moléculas no estructuradas, así como permitir la clasificación adecuada de las moléculas activas separándolas de las inactivas (función discriminante).
De este modo en el presente trabajo nos planteamos los siguientes objetivos: • Obtención de las relaciones Q.S.A.R. y de las funciones de conectividad para el grupo de antimicrobianos denominado fluorquinolonas.
Se eligió el grupo de las fluorquinolonas por su rápida evolución y su actualidad terapéutica. Las fluorquinolonas son antibióticos o quimioterápicos sistémicos de amplio espectro, eficaces en un amplio rango de dosis y posologías, y para infecciones de todo tipo, pero frente a las cuales han emergido numerosas cepas bacterianas que han desarrollado resistencia frente a ellas debido al abuso o mal uso de estos fármacos.
Se ha realizado una exhaustiva revisión bibliográfica del grupo de las fluorquinolonas para obtener la mayor información posible de sus propiedades tanto
físico-químicas, como farmacológicas y microbiológicas, las cuales son necesarias para el diseño molecular.
• Búsqueda y/o selección de moléculas con teórica actividad antimicrobiana. Se realizarán a partir de las ecuaciones de discriminación obtenidas que permitan diferenciar las moléculas activas de las inactivas y que combinada con las funciones de conectividad obtenidas permitan una adecuada selección de moléculas con teórica actividad antimicrobiana .
• Ensayos farmacológicos.
En este caso serán ensayos microbiológicos, de modo que se realizarán las pruebas necesarias con diferentes microorganismos para poner de manifiesto la actividad antimicrobiana de las estructuras seleccionadas. Las estructuras que muestren actividad serán sometidas a ensayos de toxicidad aguda en animales de experimentación.