ANTECEDENTES 1 INTRODUCCIÓN

En el capítulo anterior y en el capítulo 3, se ha puesto de manifiesto la eficiencia del grupo sulfinilo para controlar la estereoselectividad de reacciones que tienen lugar en posiciones remotas. Así, se han comentado los estudios llevados a cabo por nosotros y otros autores en los que el grupo sulfinilo actúa como inductor quiral en el resto electrófilo en procesos de inducción 1,4 y 1,5. En ellos, la presencia de un ácido de Lewis, como el Yb(OTf)3, juega un papel determinante en el control de la diastereoselectividad, debido a la formación de especies intermedias queladas estables entre el metal y los oxígenos sulfinílico y carbonílico del sustrato, que producen una fuerte discriminación facial frente a la entrada del nucleófilo.

Por otra parte, también se han comentado, en la introducción del capítulo 1 (ver pag. 15), las ventajas que presentan los proceso radicálicos frente a las transformaciones iónicas clásicas. Aunque de los primeros estudios sobre aplicaciones sintéticas de los radicales libres se obtuvieron conclusiones poco favorables acerca de su utilización (difícil control de su reactividad y estereoselectividad en las condiciones requeridas para su generación y reacción), la situación ha cambiado en la actualidad y las reacciones radicálicas, a pesar de estar menos desarrolladas, pueden controlarse fácilmente y están involucradas en procesos altamente estereoselectivos.

Fruto de este menor desarrollo es el significativo contraste entre la atención suscitada por el grupo sulfinilo como auxiliar quiral remoto en reacciones polares1 y las reacciones radicálicas análogas, que se han mantenido sin explorar. Así pues, con el fin de ampliar el alcance de la inducción asimétrica remota mediada por sulfóxidos, decidimos estudiar por primera vez las reacciones radicálicas de adición conjugada intermolecular controladas por un grupo sulfinilo situado en posición remota.

En cuanto a los antecedentes de estas reacciones, nos centraremos en los relativos a procesos radicálicos estereoselectivos de adición conjugada intermolecular a dobles

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Para una revisión, véase: a) Fernandez, I.; Noureddine, K. Chem. Rev. 2003, 103, 3651. b) Garcia Ruano, J. L.; Aleman, J.; Cid, M. B.; Fernandez-Ibañez, M. A.; Maestro, M. C.; Martin, R.; Martín Castro A. M. en

Organosulfur Chemistry in Asymmetry Synthesis. Toru. T.; Bolm, C. (Eds) Wiley-VCH: Weinheim. 2008, p.

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enlaces,2 que dividiremos en tres grupos: a) adiciones conjugadas a compuestos carbonílicos (aldehídos, cetonas y derivados de ácidos carboxílicos) α,β-insaturados; b) reacciones de adición radicálica conjugada con captación polar; y c) adiciones a dobles enlaces en los que el grupo sulfinilo homoquiral actúa como elemento de estereocontrol (adiciones a vinil sulfóxidos).

3.1.2. ADICIONES RADICÁLICAS INTERMOLECULARES CONJUGADAS A CARBONILOS α,β-INSATURADOS

En procesos intermoleculares, son los radicales nucleófilos (como los alquílicos) los adecuados para dar fácilmente adiciones 1,4 sobre compuestos carbonílicos y derivados de ácidos carboxílicos α,β-insaturados (aldehídos, cetonas, esteres, amidas, etc), dado que el carácter atractor del grupo C=O disminuye la densidad electrónica del carbono β, el centro aceptor de radicales. En estas adiciones, cabe la posibilidad de generar hasta dos nuevos centros quirales estereoselectivamente (Esquema 3.1). El primero (si R1 ≠ H) se generaría en la posición β respecto al carbonilo, con formación de un enlace C-C y de un radical en posición α al carbonilo (radical enoilo) que, de acuerdo con sus formas resonantes, se puede considerar como un radical centrado en el carbono ó como un radical centrado en el oxígeno. La captación en el carbono del radical formado3 con un radical R4 (Esquema 3.1), cuya naturaleza dependerá de los reactivos o aditivos [H (proveniente de Bu3SnH, disolvente, etc.) X (aportado por la fuente radicálica RX4) alilo (en presencia de alilBu3Sn u otras fuentes de alilo), o con otros mediadores (TEMPO,5 PTOC-OMe6 = carbonato de Barton, etc)], puede generar un segundo centro estereogénico, también vía radicálica. Sin embargo, las condiciones de la reacción y los reactivos utilizados en las etapas de iniciación y propagación, pueden alterar este comportamiento en la etapa de captación, como se verá más adelante dentro de este capítulo.

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Para una revisión, véase: Srikanth, G. S. C.; Castle, S. L. Tetrahedron, 2005, 61, 10377. 3

Para revisiones, véase: a) Darmecy, V.; Renaud, P. Top. Curr. Chem. 2006, 263, 71. b) Schaffner, A.-P.; Renaud, P. Eur. J. Org. Chem. 2004, 2291.

4

Kitagawa, O.; Yamada, Y.; Fujiwara, H.; Taguchi, T. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 3865. 5

Pouliot, M.; Renaud, P.; Schenk, K.; Studer, A.; Vogler, T. Angew. Chem.,Int. Ed. 2009, 48, 6037. 6

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Esquema 3.1

En estas reacciones de adición radicálica a compuestos carbonílicos α,β-insaturados, al igual que en las iónicas, suele ser necesaria la catálisis de un ácido de Lewis. Generalmente, la presencia de dos centros básicos de anclaje en el sustrato, que forman un quelato con el centro metálico del catalizador, fijando así su conformación, resulta imprescindible para conseguir tanto la activación del sustrato como el aumento de la estereoselectividad. La presentación de los precedentes la realizaremos en base a las distintas formas existentes para inducir quiralidad, que puede proceder de centros estereogénicos presentes en el propio sustrato, de la presencia de un auxiliar quiral introducido con ese fin, o del uso de un catalizador quiral (habitualmente ácidos de Lewis formados por un metal coordinado a un ligando quiral).

3.1.2.1. Adiciones controladas por el sustrato

Un ejemplo de inducción 1,3 partiendo de un aceptor radicálico quiral en el que se genera un único nuevo centro estereogénico en posición α al carbonilo se indica en el esquema 3.2. Se trata de la adición radicálica conjugada de radicales alquilo al ester α,β - insaturado I, sin sustituyentes en posición β, seguida de reducción o alilación en presencia del correspondiente reactivo de tributil estaño. Supone un proceso de inducción 1,3 controlado por quelación, en el que la coordinación del ac. de Lewis (MgBr2) a los dos átomos de oxígeno de la molécula genera un intermedio cíclico que determina la selectividad, favoreciendo la entrada del hidruro o del alilo por la cara superior.7a,b En este tipo de sustratos, el tamaño del radical introducido influye significativamente en la diastereoselectividad, llegando incluso a invertirla.7c

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a) Nagano, H.; Toi, S.; Matsuda, M.; Hirasawa, T.; Hirasawa, S.; Yajima, T. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2525. b) Nagano, H.; Hirasawa, T.; Yajima, T. Synlett 2000, 1073. c) Hayen, A.; Koch, R.; Metzger, J. O. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000, 39, 2758.

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Esquema 3.2

Un ejemplo de inducción 1,2 ha sido reportado por Pérez Sestelo y Sarandeses8 en reacciones de adición radicálica a sistemas carbonílicos insaturados quirales. Las reacciones se llevan a cabo en medio acuoso con yoduros de alquilo como fuente radicálica y utilizando Zn(Cu) como iniciador por transferencia de un electron (SET) con la ayuda de irradiación con ultrasonidos (metodología de Luche). Se obtienen los aductos syn como mayoritarios, si bien tanto la reactividad como la diastereoselectividad son mucho menores en el isómero E, lo que se atribuye a la baja tensión 1,3-alílica en este alqueno, que favorece su cambio conformacional disminuyendo la estereoselectividad facial (Esquema 3.3).

Esquema 3.3