En las últimas décadas los complejos metal carbeno se han convertido en unos intermedios sintéticos extraordinariamente versátiles. Sin embargo, el número de precursores directos para la generación de carbenos metálicos es muy limitado y la descomposición de diazocompuestos en presencia de diversos metales de transición continúa siendo la vía más común de generación de estos intermedios. En este sentido, cabe destacar que a pesar de los extraordinarios avances experimentados en las últimas décadas en la preparación de nuevos derivados de diazocompuestos (véase Sección I.2 de la Introducción de esta Memoria), ciertos patrones de sustitución aún hoy son sumamente infrecuentes constituyendo por esta razón retos sintéticos importantes. Así, en contraste con la popularidad y amplia versatilidad sintética de los derivados α-diazocarbonílicos, la preparación y el estudio de la reactividad de diazocompuestos con grupos carbonilo en posición remota se encuentran en una fase muy poco desarrollada.81 En particular, diazocompuestos sustituidos con un grupo carbonilo en la posición β respecto a la función diazo (y por extensión en la posición β del carbenoide metálico que deriva de la misma) eran desconocidos al comienzo del trabajo que se describe en esta Memoria. En este sentido es destacable una contribución reciente del grupo del profesor Trost en la que se describe que alcoholes propargílicos pueden ser precursores de especies β-oxo
81 (a) Véase ref. 74(c), pág. 50; (b) L. Zhou, M. P. Doyle Org. Lett. 2010, 12, 796; (c) L. Yu, Y. Zhang, N. Jee, M. P. Doyle Org. Lett. 2008, 10, 1605; (d) M. P. Doyle, K. Kundu, A. E. Russell
Org. Lett. 2005, 7, 5171; (e) G. Deng, X. Tian, Z. Qu, J. Wang Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41,
2773; (f) M. Liao, S. Dong, G. Deng, J. Wang Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4537; (g) Y. Zhao, J. Wang Synlett 2005, 2886; (h) C. Dong, F. Mo, J. Wang J. Org. Chem. 2008, 73, 1971; (i) C. Dong, G. Deng, J. Wang, J. Org. Chem. 2006, 71, 5560; (j) A. Padwa, Z. J. Zhang, L. Zhi, J. Org. Chem.
carbenoides en reacciones de ciclopropanación intramolecular de olefinas no activadas catalizadas por complejos de rutenio (Esquema 1.1).82
Esquema 1.1. Alcoholes propargílicos como precursores de β-oxo carbenoides
Por otra parte, en nuestro grupo de investigación se ha iniciado recientemente un estudio orientado al desarrollo de nuevas aplicaciones de alquenil diazoacetatos en procesos catalizados por complejos de cobre. Así, en 2009 nuestro grupo describe la síntesis regioselectiva de ciclobutenos funcionalizados por reacción de alquenil
diazoacetatos y diazocompuestos sencillos en presencia de cantidades catalíticas del complejo [(MeCN)4Cu][BF4] (Esquema 1.2) 83,84
Esquema 1.2. Síntesis de ciclobutenos funcionalizados por reacción de acoplamiento de vinil diazocompuestos y diazocompuestos sencillos catalizada por
[(MeCN)4Cu][BF4].
En el Esquema 1.3 se muestra el mecanismo propuesto para la formación de los ciclobutenos. El proceso se iniciaría con la descomposición del diazocompuesto sencillo y la consiguiente generación del carbenoide de cobre correspondiente que, por reacción de ciclopropanación del doble enlace del vinil diazocompuesto, originaría un ciclopropil diazoacetato. Este intermedio conduciría a los productos
83
J. Barluenga, L. Riesgo, L. A. López, E. Rubio, M. Tomás Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 7569. 84
Un nuevo tipo de acoplamiento cruzado de diazocompuestos catalizado por rodio con formación de alquenos funcionalizados fue descrito posteriormente por el grupo de H. M. L. Davies: J. H. Hansen, B. T. Parr, P. Pelphrey, Q. Jin, J. Autschbach, H. M. L. Davies Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 2544.
finales de reacción mediante formación de un nuevo carbenoide de cobre y posterior reagrupamiento con expansión de ciclo.85
Esquema 1.3. Propuesta mecanística para la formación de ciclobutenos a partir de vinil diazocompuestos y diazocompuestos sencillos.
Esta ciclación formal [3+1] presenta interés desde varios puntos de vista. Así, un primer aspecto a destacar es la capacidad del complejo de cobre para discriminar entre los dos diazocompuestos presentes en el medio de reacción. Además, la
85
La transformación de ciclopropil diazocompuestos en ciclobutenos en presencia de diversos catalizadores metálicos (entre ellos complejos de cobre) había sido descrita poco antes en la bibliografía: H. Xu, W. Zhang, D. Shu, J. B. Werness, W. Tang Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8933.
reactividad del vinil diazocompuesto se concentra selectivamente en su doble enlace diferenciándose así de los patrones de reactividad generalmente descritos. En definitiva, el proceso representa un nuevo tipo de reactividad en la química de los vinil diazocompuestos que puede dar lugar a nuevas e interesantes aplicaciones de esta clase de compuestos.
Posteriormente se extendió el estudio a la reacción de aziridinación (proceso muy relacionado con el de ciclopropanación y que, al igual que éste, transcurre en presencia de catalizadores de cobre). Así, la reacción de vinil diazocompuestos con iminoiodinanos como precursores de nitreno en presencia de cantidades catalíticas de [(MeCN)4Cu][BF4] condujo a derivados de 2-azetina de forma totalmente
regioselectiva (Esquema 1.4).86 A pesar de que los rendimientos son en todos los casos moderados (44-66%) este proceso permite la preparación de un esqueleto heterocíclico de muy difícil acceso mediante metodologías alternativas.87,88 En analogía con la formación de ciclobutenos, en la formación de las azetinas se postula la participación de un aziridinil diazocompuesto intermedio que experimenta una expansión de anillo catalizada por el complejo de cobre de forma totalmente regioselectiva.
86 J. Barluenga, L. Riesgo, G. Lonzi, M. Tomás, L. A. López, Chem. Eur. J. 2012, 18, 9221.
87 Ejemplos aislados de síntesis de 2-azetidinas: a) J. Barluenga, A. Gómez, J. Santamaría, M. Tomás,
Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1306; b) S. Mangelinckx, V. Van Speybroeck, P. Vansteenkiste, M.
Waroquier, N. De Kimpe J. Org. Chem. 2008, 73, 5481; c) P. L. Coe, I. L. Owen, S. J. Till J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 1 2000, 1529; d) Y. Dejaegher, S. Mangelincks, N. De Kimpe J. Org. Chem.
2002, 67, 2075; e) M. E. Jung, Y. M. Choi J. Org. Chem. 1991, 56, 6729; f) A. P. Marchand, D.
Rajagopal, S. G. Bott J. Org. Chem. 1994, 59, 1608.
88 Revisión reciente sobre la importancia de 2-azetinas y derivados: A. Brandi, S. Cicchi, F. M. Cordero Chem. Rev. 2008, 108, 3988.
Esquema 1.4. Síntesis de 2-azetinas funcionalizadas a través de una ciclación [3+1] de vinil diazoacetatos y precursores de nitreno catalizada por cobre(I).
De acuerdo con estos antecedentes, y dado el nuevo patrón de reactividad mostrado por los vinil diazocompuestos que implica al doble enlace del sistema, el objetivo inicial de este trabajo consistió en extender el estudio a la transferencia de oxígeno de cara a la preparación de heterociclos oxigenados de cuatro miembros (Esquema 1.5). Como agente de oxígeno electrófilo se seleccionó el iodosilbenceno, compuesto de iodo hipervalente ampliamente utilizado en reacciones de transferencia de oxígeno en química orgánica.89
Esquema 1.5. Objetivo inicial: la transferencia de oxígeno a alquenil diazocompuestos.
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Para una visión general sobre reactivos de iodo hipervalente véase: (a) A. Varvoglis, Hypervalent
Iodine in Organic Synthesis, Academic Press: London 1997. (b) P. J. Stang, V. V. Zhdankin Chem. Rev. 1996, 96, 1123; (c) V. V. Zhdankin, P. J. Stang Chem. Rev. 2002, 102, 2523; (d) P. Kiprof