Eficacia de los antipsicóticos en niños y adolescentes
ANTIPSICÓTICO INDICACIONES EN PSICOSIS (EMA)
OTRAS INDICACIONES
(EMA) FDA
Quetiapina No No Esquizofrenia ≥13, manía ≥10 años
Olanzapina No No
Esquizofrenia y episodios
maníacos-mixtos ≥13.
Segunda línea por efectos secundarios. Combinación olanzapina-fluoxetina para depresión bipolar.
Asenapina No
No
Manía en adultos, estudios en marcha en pacientes pediátricos: 10-17 años No Esquizofrenia y manía en adultos Amisulpride Contraindicado en niños En algunos países europeos, incluida España se puede usar ≥ 15-18 años
No No
Ziprasidona No Episodios maníacos o
mixtos graves ≥ 10 años No
Lurasidona No No
Esquizofrenia ≥13, episodios
depresivos mayores en
trastorno bipolar 1 ≥10
EMA: European Medicines Agency, FDA: Food and Drug Administration
A continuación se expone de forma breve la evidencia que existe para el uso de los ASG para diferentes diagnósticos psiquiátricos (fuera y dentro de indicación) en población infanto-juvenil.
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Esquizofrenia
Un meta-análisis en red reciente que evaluó el tratamiento agudo de niños y adolescentes con trastornos del espectro de la esquizofrenia identificó 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de entre 6 y 12 semanas de duración que evaluaron los siguientes ASG: aripiprazol, asenapina, paliperidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, molindona y ziprasidona. Los cambios en sintomatología psicótica total medidos con la PANSS (Positive and Negative
Syndrome Scale) fueron similares entre todos los ASG, excepto para la ziprasidona, que
podría tener menor eficacia. Todos los ASG mostraron eficacia significativamente mayor que placebo excepto la ziprasidona y la asenapina. Para el resto de variables de eficacia, incluida la PANSS positiva, el efecto fue similar para todos los ASG. También existe evidencia que apoya la eficacia del tratamiento con clozapina en el tratamiento de la
esquizofrenia de inicio temprano.53 Su eficacia podría ser superior a la de otros ASG para el
tratamiento de la esquizofrenia resistente.54,55 Estudios recientes apoyan también la eficacia
de la lurasidona en el tratamiento agudo de la esquizofrenia, con un perfil de efectos
adversos de tipo metabólico relativamente benigno55 y del aripiprazol como estrategia de
mantenimiento en niños y adolescentes con esquizofrenia.56
Trastorno bipolar
Un meta-análisis que evaluó la eficacia y la seguridad de los ASG y los estabilizadores de ánimo para el tratamiento de la manía aguda identificó 5 ECAs doble ciego controlados con placebo (n= 1140) de menos de 12 semanas de duración evaluando aripiprazol, olanzapina,
quetiapina, risperidona y ziprasidona.57 Se incluyeron también ECAs de las mismas
características evaluando estabilizadores de ánimo en población pediátrica y ASG y estabilizadores en adultos. En niños y adolescentes, el tratamiento con los 5 ASG se mostró
significativamente más eficaz que el placebo en la sintomatología maníaca evaluada con la
Young Mania Rating Scale (YMRS). Como grupo, el tratamiento con ASG se mostró más
eficaz que el tratamiento con estabilizadores del ánimo en sintomatología maníaca, con tasas similares de respuesta, remisión y discontinuación en los pacientes tratados con ambos grupos de fármacos. El número necesario para tratar (number needed to treat) para la manía (respuesta o remisión) de los ASG sería de aproximadamente 4. Más recientemente, se han
realizado ECAs que ofrecen evidencia adicional sobre la eficacia de la quetiapina58,
asenapina59 y risperidona60,61 en el tratamiento de la manía aguda. En el caso de la
depresión bipolar, se ha llevado a cabo un ECA evaluando la eficacia de la quetiapina de
liberación prolongada que no detectó diferencias significativas respecto a placebo62 y otro
evaluando la eficacia de la combinación de olanzapina-fluoxetina que sí resultó positivo.63
Recientemente, la lurasidona también ha mostrado eficacia para el tratamiento de la
depresión bipolar en niños y adolescentes.64
En el tratamiento a largo plazo del trastorno bipolar de inicio temprano (>12 semanas), existe aún escasa evidencia. En una revisión sistemática identificamos únicamente dos ECAs evaluando aripiprazol, tres estudios abiertos evaluando quetiapina y ziprasidona y dos estudios abiertos evaluando la eficacia de ASGs en combinación (risperidona junto a
litio o valproato) en población infanto-juvenil.65 El aripiprazol ha mostrado eficacia en la
prevención de recaídas en niños de 4 a 9 años de edad en un ECA controlado con placebo, aunque el tiempo medio hasta la recaída fue corto en ambos brazos. En estudios no controlados, existe evidencia que sugiere que la quetiapina también puede ser eficaz para la prevención de recaídas y para la quetiapina, ziprasidona y la combinación de risperidona con valproato o litio para la estabilización sintomática a largo de plazo en este tipo de pacientes.65
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Autismo y trastornos generalizados del desarrollo
Una revisión sistematica reciente identificó 16 ECAs evaluando ASG para el tratamiento de pacientes con autismo y otros trastornos generalizados del desarrollo (TGD). 9 estudios compararon diferentes ASG frente a placebo (6 risperidona, 2 aripiprazol, 1 olanzapina), 4 compararon diferentes dosis del mismo ASG frente a placebo (2 risperidona, 1 lurasidona, 1 aripiprazol), 1 comparó dos ASG entre sí (aripiprazol vs risperidona) y 2 estudios
compararon ASG (risperidona y olanzapina) con haloperidol.66 Los resultados de este meta-
análisis y otras revisiones sugieren que los ASG como grupo pueden ser eficaces para
reducir la irritabilidad y posiblemente otros grupos de síntomas.67 Tanto la risperidona
como el aripiprazol parecen más eficaces que el placebo para la reducción de la
irritabilidad.66 El NNT para la risperidona en el tratamiento de la irritabilidad en autismo o
TGD parece ser bastante bajo (aproximadamente 1.5), mientras que para aripiprazol se ha estimado un NNT de aproximadamente 2-4. Parece que la eficacia de la risperidona es mayor en pacientes con mayor gravedad. En un ECA pequeño en olanzapina se obtuvieron
resultados similares (NNT 3.3).30 Dos estudios abiertos han evaluado la eficacia de la
quetiapina. Uno de ellos reportó resultados negativos y mala tolerabilidad,68 mientras que el
otro, que empleó dosis bajas, sugiere una posible eficacia para mejorar la agresividad y el
sueño.69 Existe además cierta evidencia basada en series de casos para la clozapina70 y
basada en series de casos71 y un estudio abierto con tamaño muestral muy pequeño para la
ziprasidona.72
Trastornos de conducta y otros trastornos externalizantes
En una revisión sistemática reciente se identificaron 10 ECAs comparando ASG con placebo en pacientes con trastornos de conducta (k=8 con risperidona (en su mayoría
realizados en pacientes con discapacidad intelectual), k=1 con quetiapina y k=1 con ziprasidona). La mayoría de los ensayos clínicos incluyeron un bajo número de
participantes.73 La risperidona se ha mostrado eficacia en el control de los trastornos de
conducta tanto a corto plazo como en el tratamiento de mantenimiento, con NNT de
aproximadamente 2-3.30,73 Los ensayos realizados con quetiapina y ziprasidona sugieren
una posible eficacia, pero el pequeño tamaño muestral limitó la capacidad para detectar efectos significativos en comparación con placebo, especialmente en el estudio de
ziprasidona.73 Existe evidencia basada en estudios abiertos que también sugieren la posible
utilidad de la clozapina,74 la olanzapina75 y el aripiprazol.76,77
Tics y síndrome de Tourette
En una revisión sistemática se identificaron 9 estudios en los que se evaluó la eficacia de los antipsicóticos para el tratamiento del trastorno por tics (en su mayoría en el contexto de
síndrome de Tourette) en población pediátrica.66 Estos estudios evaluaron los siguientes
fármacos comparándolos con placebo o entre sí (head to head): pimozida (k=2), risperidona (k=3), haloperidol (k=2), aripiprazol (k=2) y ziprasidona (k=1). Los resultados de algunos ECAs individuales parecen apoyar la posible eficacia de algunos ASG para el manejo de tics en población infanto-juvenil (risperidona (aunque basado en 2 ECAs que incluyen
también algunos pacientes adultos),78,79 aripiprazol,80,81 ziprasidona82) respecto a placebo y
respecto a algunos APG como la pimozida.83 También existen datos de estudios abiertos
que sugieren la posible utilidad de la olanzapina, aunque su uso podría verse limitado por
los efecto secundarios relacionados con el peso.84 Sin embargo, los autores de la revisión
(que no incluyó los datos del estudio más reciente realizado con aripriprazol) refieren que no existe suficiente evidencia para recomendar ninguna de estas opciones terapéuticas.
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Aunque a lo largo de los últimos años se ha incrementado la información sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los ASG en poblaciones pediátricas, es importante destacar que una proporción destacada de los datos de eficacia y seguridad en los que se basan las recomendaciones de tratamiento en niños y adolescentes se han extrapolado de los estudios
de adultos.25 Teniendo en cuenta las características diferenciales de las poblaciones en
desarrollo,85 se han desarrollado diferentes iniciativas apoyadas por clínicos, las agencias
reguladoras y la industria farmacéutica que buscan fomentar el desarrollo de estudios
específicos en población infanto-juvenil,86,87 con especial atención a aspectos relacionados
con la efectividad (incluidas variables relacionadas con la funcionalidad y la calidad de
vida)88 y la evaluación estandarizada de la seguridad y tolerabilidad. Este tipo de iniciativas
parece haberse traducido en un aumento en el número de estudios realizados en poblaciones pediátricas. Sin embargo, no queda claro hasta qué punto estos estudios se dirigen a las necesidades específicas de la población pediátrica puesto que con frecuencia evalúan los fármacos más empleados en el mercado de adultos en lugar de fármacos potencialmente
más relevantes para el tratamiento psiquiátrico de niños y adolescentes.89
La Tabla 2 resume el grado de evidencia disponible para diferentes indicaciones en población infanto-juvenil de los principales ASG.
Tabla 2: Grado de evidencia disponible sobre la eficacia de los antipsicóticos de segunda generación para diferentes indicaciones
Diagnóstico Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol
Esquizofrenia/ psicosis +++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ Trastorno bipolar ++ ++++ +++ ++++ +++ ++++ Trastornos de conducta ++ ++++ ++ +++ +++ ++ TEA o TGD + ++++ ++++ ++ ++ ++++ Tourette/ Tics ++++a ++ +++ ++++ Trastornos de la conducta alimentariab + TEPT +
++++ Múltiples ECAs, +++ Un ECA, ++ Ensayos no controlados/estudios abiertos, + Series de casos ECA: Ensayo clinico aleatorizado controlado, TEA: Trastornos del espectro autista, TEPT: Trastorno por estrés post-traumático, TGD: Trastornos generalizados del desarrollo
Basado en AACAP Practice Parameters for the Use of Atypical Antipsychotics in Children and Adolescents 2011,90 Zuddas et al., 2011,30 Panagiotopoulos et al., 2010,91 Yoo et al., 2013,81 Pagsberg et al., 2017.92 aBasado en 2 ECAs controlados con placebo realizados en muestras que incluyen también algunos pacientes
adultos.78,79 bDos ECAs comparando risperidona93 y olanzapina94 con placebo no mostraron un efecto beneficioso claro de los ASG frente placebo. En ambos estudios se incluyeron pacientes hasta 21 años.
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Aunque los datos están limitados por el número de estudios disponibles para cada antipsicótico y la calidad de los mismos, es importante destacar que la eficacia de ASG para otras indicaciones no parece ser inferior a la que se describe para esquizofrenia, al menos para algunos fármacos. Esto puede explicar al menos en parte, su uso frecuente para tratar
otros trastornos no psicóticos (ver Figura 3).30
Figura 3. Número necesario a tratar para diferentes indicaciones de la risperidona, olanzapina, quetiapina y aripiprazol
NNT basados la revisión de ECAs de Zuddas et al., 2011.30 Con finalidad gráfica, para los NNT que se presentan en el artículo como rango se ha representado la media aritmética. NNT: número necesario a tratar, valores menores implican mayor eficacia del ASG para esa indicación.
0 2 4 6 8 10 12
Risperidona Olanzapina Quetiapina Aripiprazol
Número necesario a tratar (NNT) para cada indicación
Esquizofrenia Trastorno bipolar
Trastornos del neurodesarrollo Trastornos de conducta