1. Apoptosis
1.5 Apoptosis y enfermedad
Las enfermedades en las que la apoptosis se ha implicado pueden dividirse en dos grupos: aquellas en las que hay un incremento en la supervivencia celular debido a una inhibición de la apoptosis, y aquellas en las que ocurre una apoptosis excesiva (Tabla 3).
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Tabla 3. Compendio de enfermedades asociadas a alteraciones en los procesos apoptóticos. Enfermedad Categoría Colorrectal Glioma Hígado Neuroblastoma Próstata Miastenia grave Lupus erimatoso sistémico Enfermedad inflamatoria intestinal Inflamación pulmonar
Adenovirus Baculovirus
Linfocitos T SIDA
Enfermedada de Alzheimer Esclerosis lateral amiotrófica Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Huntington Anemia aplásica Síndrome mielodisplásico Linfocitopenia T CD4+ Infarto de miocardio Accidente cerebrovascular Daño isquémico renal
Defecto de apoptosis Exceso de apoptosis Enfermedades neurodegenerativas Enfermedades hematológicas Daño tisular Cáncer Enfermedades autoinmunes Enfermedades inflamatorias Infecciones víricas
Entre las enfermedades asociadas a un defecto en la apoptosis se encuentra el cáncer. En gran parte de tumores se ha demostrado que las células cancerosas responden de forma anómala a la inducción de apoptosis. De hecho, además de las alteraciones descritas en genes reguladores de ciclo celular, también se han observado alteraciones en genes moduladores de apoptosis. No sólo existe una correlación entre la inhibición de la apoptosis y la malignización celular sino que se ha comprobado que un amplio grupo de
terapias antineoplásicas inducen apoptosis en la célula tumoral. En el caso del apoptosoma, se ha observado que la expresión de Apaf-1 está disminuida o inactivada en diferentes tipos de tumores como neurofibromatosis tipo 1, linfoma de Burkitt, varios tipos de melanoma y en tumores pulmonares y renales, entre otros [55-57]. Análisis de pacientes con neurofibromatosis tipo 1, un desorden cutáneo que tiene alta probabilidad de convertirse en tumor, ha revelado una baja expresión de Apaf-1 y consecuentemente una apoptosis defectuosa [53]. Por otro lado, diversos cánceres renales se han asociado con la supresión de Apaf-1 debido a la hipermetilación de su promotor [55].
En cuanto a las enfermedades asociadas a un aumento en la apoptosis celular se hallan las enfermedades neurodegenerativas, el SIDA y enfermedades con daño tisular por isquemia como por ejemplo el infarto de miocardio. Un amplio grupo de enfermedades neurodegenerativas, entre las que se incluye la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o Huntington (HD), se asocian con la apoptosis selectiva de neuronas. Esta muerte neuronal parece asociarse con un incremento en la susceptibilidad a la apoptosis que ocurre en estas células. Como agentes inductores de la muerte neuronal se han postulado el estrés oxidativo, defectos mitocondriales o sustancias neurotóxicas. El estudio de los mecanismos de apoptosis con el fin de inhibir o controlar este proceso en estas enfermedades es de gran interés médico para avanzar en los tratamientos administrados.
El apoptosoma y en particular Apaf-1, se han relacionado a modelos de patologías neurodegenerativas aunque su papel todavía es desconocido. El laboratorio de Cecconi demostró que la presencia de Apaf-1 en un modelo celular de ELA es crítica para incrementar el daño ocasionado por la proteína superóxido dismutasa (SOD) alterada. En su modelo, la proteína SOD alterada ocasionaba daño mitocondrial con disrupción de la cadena respiratoria y consecuente generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y salida de Cit
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estudios demostraron que la ausencia de Apaf-1 presentaba un fenotipo de resistencia a la apoptosis iniciada por SOD [58]. Por otro lado, Mochizuki et al
demostraron que la expresión de un dominante negativo de Apaf-1 que presenta una alteración en el dominio CARD de interacción con pc9 lograba disminuir la muerte neuronal y la neurodegeneración en un modelo in vivo de la enfermedad de Parkinson [59].
Otros estudios han relacionado al homólogo de Apaf-1 en Drosophila
melanogaster, DARK (proteína homóloga de Apaf-1 en Drosophila), en la
fisiopatología de HD, la cual forma parte de la enfermedades dependientes de poliglutaminas (poliQ). La huntingtina (ver más abajo) es una proteína que contiene en su extremo N-terminal una cadena de poliQ que si excede las 40 repeticiones al ser hidrolizada por diversas proteasas forman agregados citosólicos e intranucleares [60]. En este modelo, el sistema GAL4/UAS permitió expresar en el tejido ocular de la mosca un polipéptido que contenía 108 repeticiones de glutaminas, lo que resultó en una rápida degeneración ocular en la retina que se evidenciaba por la disminución de los rabdómeros (orgánulos fotosensibles en las neuronas fotoreceptoras), alta presencia de vacuolas en los fotoreceptores degenerados y presencia de agregados difundidos por el citoplasma y núcleo. El papel de DARK en el fenotipo de la patología de HD queda reflejado tras observar que la proteína mutada logra recuperar el fenotipo ocular normal. Además, se ha demostrado que la mutación no solamente disminuye la disrupción de la morfología de la retina y el aumento en la cantidad de rabdómeros, sino que existe menor presencia de agregados citosólicos y perinucleares. Por tanto se propuso que DARK no solo tiene un papel importante en el proceso de neurodegeneración sino que también puede participar en cierta manera en la formación de los agregados dependientes de poliQ.
Por último, cabe destacar que otros reguladores de Apaf-1 como las chaperonas moleculares, también han sido implicados en la fisiopatología de
las enfermedades dependientes de poliQ [30, 31]. Warrick et al demostraron que la sobreexpresión de la Hsp70 disminuía la neurodegeneración in vivo y la presencia de agregados de poliQ en un modelo en D. melanogaster de la enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3) [61]. Coincidiendo con estos resultados, Guzhova et al propusieron que el efecto observado con Hsp70 en la disminución de agregados en HD se debe a que esta chaperona inhibe a la enzima gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) la cual ha sido implicada en enfermedades que presentan agregación de proteínas alteradas [62].