BIBLIOGRÁFICA
CITOQUINA ACCIONES
5. CÉLULAS MADRE
6.1. Aspectos fundamentales de la respuesta inmune
El sistema inmune consta de dos líneas defensivas principales: la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. La inmunidad innata se caracteriza por que no requiere un reconocimiento específico del antígeno, por lo que es rápida, inespecífica, y no genera “memoria” en el sistema inmune del individuo. Además de ser la primera línea de defensa, el sistema inmune innato es también el encargado de activar al sistema inmune adaptativo mediante la presentación de antígenos. La inmunidad adaptativa sí requiere de un reconocimiento previo y específico del antígeno y sí es capaz de “memorizar” dicho antígeno para detectarlo de forma más rápida y eficaz cuando el individuo se vea expuesto a él de nuevo. La respuesta inmune adaptativa puede ser celular, cuando es mediada por células (linfocitos T y B) y humoral, cuando es mediada por anticuerpos. Todos estos mecanismos no son independientes sino complementarios (Warrington et al., 2011).
Antes de pasar a revisar aquellas células inmunes para las que se han observado interacciones relevantes con las MSCs, se comentará brevemente la participación del complejo
crucial para entender tanto la respuesta innata como la adaptativa, facilitará la posterior comprensión de los aspectos relacionados con la inmunogenicidad de las MSCs.
6.1.1. El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
Las moléculas del MHC tienen un papel fundamental en el reconocimiento y diferenciación entre lo “propio” y lo “ajeno”. Existen dos tipos de MHC, el tipo I y el tipo II. En la especie humana, el MHC se conoce como HLA por las siglas en inglés de human leukocyte
antigen, correspondiendo el MHC-I al sistema HLA-A, -B y -C, y el MHC-II al HLA-DP, -DQ y -DR.
El MHC-I es expresado por todas las células nucleadas del organismo y su función es portar proteínas endógenas sintetizadas por la célula. Estas proteínas pueden ser componentes propios de la célula o bien, por ejemplo, partículas víricas que la célula está sintetizando por que ha sido infectada por un virus. Así, los MHC-I llevan un “muestrario” de lo que la célula está sintetizando, sea propio o ajeno. El MHC-I es reconocido por las células T CD8+ (citotóxicas), que son capaces de detectar si lo mostrado es propio o extraño, ya que durante su proceso de maduración han sido expuestas a distintos componentes endógenos. Si la proteína mostrada por MHC-I no es propia del organismo, las células T citotóxicas desencadenarán la destrucción de la célula portadora. El MHC-II sólo es expresado por las células presentadoras de antígeno (CPA), que muestran en su MHC-II antígenos extraños que han captado del medio y externalizado, y su función va a ser presentarlos de forma específica a las células T para activarlas y que intervengan en la respuesta inmune (Trowsdale y Knight, 2013).
La activación de las células T, además del complejo MHC-antígeno presentado por las CPAs, requiere de una segunda señal en la que interaccionan otras moléculas, conocidas como co-estimuladoras. Las moléculas co-estimuladoras están presentes en la superficie de las CPAs y se unen a receptores específicos de las células T. La vía de co-estimulación más conocida es en la que interactúan los ligandos B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) de las CPAs con el receptor CD28 de las células T (Sharpe y Abbas, 2006). Otra vía de co-estimulación es la del receptor CD40 con el ligando CD40L. CD40 es expresado por las CPAs y su ligando se expresa de forma transitoria en las células T en condiciones inflamatorias. Tanto CD40 como CD40L pueden además ser expresados por otras células no inmunes en determinadas situaciones (Elgueta et al., 2009).
6.1.2. Células natural killer (NK)
Los linfocitos natural killer (células NK) son capaces de ejercer su citotoxicidad frente a células infectadas o tumorales sin necesitar activación previa, como la requieren las células T citotóxicas, por lo que se consideran parte de la inmunidad innata y su nombre procede de su capacidad innata (natural) para destruir estas células. Para ejercer su citotoxicidad, las células NK necesitan reconocer a la célula objetivo. Para ello, poseen receptores tanto inhibidores como activadores. A los receptores activadores (toll like receptors, TLRs) se unen ligandos expresados por las células en distrés, como aquellas infectadas por un virus. Esta unión, además, induce la producción de interferón gamma (IFNγ) por parte de las células NK, lo que aumenta más su citotoxicidad. Los receptores inhibidores de las células NK se unen a ligandos propios de las células del organismo, de forma que al reconocer a la célula como propia, la activación de este receptor inhibe el mecanismo citotóxico. El principal ligando para estos
receptores es el MHC-I. La ausencia de expresión de MHC-I es típica de las células en distrés, y la falta de activación de la inhibición puede desencadenar la citotoxicidad. El equilibrio entre la activación de receptores activadores e inhibidores determinará la respuesta de las células NK frente a una célula diana. Además de su función citotóxica, las células NK también son capaces de producir diversas citoquinas, principalmente IFNγ, cuando son activadas por otras moléculas como IL-2, IL-12, IL-15 o IL-18. Estas células también tienen un papel regulador y son capaces de influir sobre las funciones de otras células inmunes como las DCs, las células T o las células B (Vivier et al., 2008).
6.1.3. Macrófagos
La función principal de los macrófagos es la fagocitosis, participando en la inmunidad innata, pero también forman parte de la conexión entre inmunidad innata y adaptativa al poder funcionar como CPAs. En cada tejido hay macrófagos residentes como primera línea de defensa, pero éstos también son reclutados desde la sangre durante la inflamación en su forma inmadura, los monocitos. Los macrófagos derivados de los monocitos llegan más tarde al lugar de la inflamación y tienen una actividad predominantemente proinflamatoria, encargándose de eliminar los microorganismos que quedan y los restos de la apoptosis de los neutrófilos, primeras células fagocíticas en acudir. Estos macrófagos se dice que tienen una activación clásica o M1. Tras la fase de destrucción tisular sigue una fase de reparación en la que predominan los fenómenos antiinflamatorios. En esta fase, los macrófagos van a producir poliaminas y prolina a partir de la arginina, moléculas necesarias para la síntesis del fibrinógeno y de otras fibras de la matriz extracelular. Este tipo de activación se denomina alternativa o M2. El balance entre ambas actividades, M1 y M2, pro- y antiinflamatoria, es crítico: el exceso de M1 puede dar lugar a una inflamación crónica mientras que el exceso de M2 puede producir una fibrosis excesiva del tejido (Martinez y Gordon, 2014).
6.1.4. Células dendríticas
Como se ha indicado al hablar del MHC, las células CPAs son cruciales para la activación de los linfocitos T. Distintos tipos celulares ejercen la función de CPAs, como los macrófagos ya mencionados y las células B que se verán a continuación, siendo las DCs las principales CPA por presentar una mayor capacidad para capturar, procesar y presentar antígenos del medio. La característica principal de estas células, como ya se ha mencionado, es que poseen MHC-II, mediante el cual son capaces de presentar antígenos extraños específicos a las células T para desencadenar su activación. Se considera que las DCs tienen un papel fundamental en el equilibrio entre células T citotóxicas y efectoras y como mediadores de la tolerancia inmunitaria (Liu y Nussenzweig, 2010).
6.1.5. Células T
Estas células expresan un tipo único de receptor para antígeno (TCR, T-cell receptor) y requieren de la activación por parte de las CPAs para reconocer de forma específica un antígeno. El complejo MHC-antígeno de la CPA activa el TCR de las células T y, en respuesta, estas secretan citoquinas que controlarán la respuesta inmune. Una vez activadas, las células T
Las células T citotóxicas reconocen a las células infectadas con el antígeno que les han presentado las CPAs al mostrarlo en su MHC-I y las destruyen mediante lisis. Además, se expanden formando clones específicos para el antígeno detectado, de forma que, al final del proceso, algunas de estas células permanecen como células de memoria para proporcionar una respuesta más rápida en caso de re-exposición al antígeno, contribuyendo así a la respuesta adaptativa.
Las células Th no tienen acción citotóxica ni fagocítica, ni son capaces de eliminar células infectadas o patógenos: su función es la de mediar la respuesta inmune dirigiendo a otras células mediante la secreción de distintas citoquinas. Existen dos tipos principales de células Th: Th1 y Th2. Las células Th1 se caracterizan por la producción de IFNγ, que activa a los macrófagos, y de otras citoquinas que inducen a las células B a producir anticuerpos opsonizantes y neutralizantes. La respuesta Th2 se caracteriza por la liberación de IL-4, IL-5 e IL-13, que participan en la activación y reclutamiento de eosinófilos, mastocitos y de células B productoras de inmunoglobulina E (IgE). Estas células y los anticuerpos IgE están implicados en respuestas inflamatorias agudas y procesos alérgicos. Por ello, un desequilibrio en la producción de citoquinas por parte de las células Th2 se asocia con el desarrollo de condiciones alérgicas (Warrington et al., 2011). Se ha descrito otro tipo de células Th que producen IL-17, la cual no es producida por las células Th1 y Th2, y que se conocen como Th17. Estas células Th17 desempeñan un papel fundamental en la respuesta contra bacterias de crecimiento extracelular y hongos. Además, ejercen un efecto proinflamatorio que les permite mediar entre la inmunidad innata y la adaptativa (Serrano Hernandez, 2009). Al igual que las células T citotóxicas, algunas células Th permanecen como células de memoria.
Existe un tercer tipo de células T, las células T reguladoras (Treg), encargadas de limitar y suprimir al sistema inmune para controlar las respuestas inmunes aberrantes o dirigidas contra antígenos propios que conllevan el desarrollo de enfermedades autoinmunes (Warrington et al., 2011).
6.1.6. Células B
A diferencia de las células T, las células B son capaces de reconocer un antígeno libre de forma directa, sin que las CPAs medien la presentación. La función principal de las células B es la producción de anticuerpos específicos contra antígenos extraños. Cuando las células B son activadas por el antígeno extraño, proliferan y se diferencian en células secretoras de anticuerpos o células B de memoria. Estas células son de vida larga y permanecen una vez se ha superado la infección para proporcionar una respuesta rápida y eliminar los antígenos si hay una re-exposición, contribuyendo a la inmunidad adaptativa humoral (Warrington et al., 2011).