B V EL TEJIDO ADIPOSO BLANCO COMO ORGANO ENDOCRINO

Tradicionalmente el tejido adiposo blanco ha sido considerado como un almacén de lípidos metabólicamente pasivo. En cambio en 1994, se descubrió la leptina, una hormona secretada por el tejido adiposo blanco, que revolucionó la idea que se tenía del tejido adiposo blanco. Actualmente está ampliamente aceptado que el tejido adiposo blanco es un órgano endocrino que secreta un alto número de hormonas y otros factores que pueden actuar a nivel autocrino o endocrino. A estas hormonas se les ha llamado adipoquinas y juegan un papel muy importante en el control de la ingesta, la homeostasis metabólica y en el desarrollo de alteraciones

metabólicas relacionadas con la obesidad, sobre todo la diabetes mellitus tipo II o las enfermedades cardiovasculares160-162.

La primera adipoquina que se descubrió fue la hormona leptina. Es producida en un 95% por el tejido adiposo, especialmente por los depósitos subcutáneos. Sus niveles circulantes se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal163. La falta de leptina o la de su receptor provocan obesidad mórbida tanto en ratones164;165 como en humanos166. Sus niveles en plasma parecen estar afectados por la insulina, la entrada de glucosa a los adipocitos y por reguladores del sistema nervioso simpático163;167. En cuanto a sus funciones, actuando a nivel hipotalámico, la leptina inhibe la ingesta y activa el gasto energético y la función neuroendocrina, regulando de esta manera el peso corporal. Entre otros también se han descrito funciones reguladoras durante la pubertad y la reproducción, la función de la placenta, respuesta inmune y sensibilidad del musculo y el hígado a la insulina168;169.

La adiponectina también es una adipoquina que se expresa preferentemente en el tejido adiposo blanco subcutáneo y circula por el torrente sanguíneo en forma de varias isoformas multiméricas170. Se conocen dos receptores de adiponectina, AdipoR1 y R2171 que se expresan principalmente en el músculo y el hígado respectivamente. En pacientes obesos se ha observado un descenso de adiponectina en la obesidad172, enfermedades relacionadas con la resistencia a insulina173 o estados de inflamación174, mientras que al recuperar un estado de peso normal se recuperan los niveles173. La administración de adiponectina recombinante revierte la resistencia a insulina incrementando la oxidación de ácidos grasos, la disipación de energía en el musculo esquelético, suprimiendo la inflamación en el propio tejido adiposo así como reduciendo la captación de glucosa por parte del hígado.

Los ácidos grasos libres no esterificados (NEFA) suponen el producto de secreción más importante de los adipocitos blancos, que también liberan otros derivados lipídicos como son el colesterol, retinol, hormonas esteroides y prostaglandinas175. Los NEFA provienen de la lipólisis que se da en los adipocitos y pasan al torrente sanguíneo donde normalmente aparecen acompañados por la albúmina. Además de su tarea como sustrato energético, también juegan un importante papel como moléculas señalizadoras relacionadas con la regulación de la expresión génica de diversos genes. Los tejidos lipogénicos como el hígado o el propio WAT son capaces de sintetizar de novo los ácidos grasos (lipogénesis) gracias a la glucosa, por ese motivo estos mismos tejidos son las principales dianas de regulación génica por parte de los ácidos grasos. De esta manera los NEFA son capaces de estimular la transcripción de proteínas implicadas en el transporte y el metabolismo de ácidos grasos, como son FABP (Fatty Acid Binding Protein), la LPL ,la CPT-1 o las proteínas desacoplantes 2 y 3, entre otras. Del mismo modo también son capaces de inhibir la transcripción de algunas proteínas implicadas en el metabolismo como son el

transportados GLUT4 o la L-PK (Liver Piruvate Kinase) así como la FAS (Fatty Acid Synthase)176. Uno de los mecanismo para llevar a cabo su función de reguladores de expresión génica es uniéndose de forma directa a algunos receptores nucleares de hormonas, como los PPAR131.

Las citoquinas proinflamatorias son otro producto secretado por el tejido adiposo blanco. En 1993 se demostró que ratas obesas sufrían un aumento de expresión de TNFα en su tejido adiposo177. La TNFα es una proteína transmembrana que sufre procesos proteolíticos por los cuales se da lugar a la forma activa de la proteína que actúa sobre dos receptores (I y II). Su síntesis se da tanto en adipocitos como en células del estroma vascular178. En un principio se relacionó con la caquexia, pero hoy en día se sabe que está implicado en la patogénesis de la obesidad y la resistencia a insulina177;179. Desde que se descubriera la TNFα se han descrito una serie de factores pro-inflamatorios que van ganando protagonismo en la determinación de la obesidad como un estado inflamatorio siendo el tejido adiposo uno de los órganos patogénicos principales. Entre estas citoquinas pro-inflamatorias encontramos TGFβ, el interferón γ, interleuquinas (1, 6, 10 o 8), MCP1 (Monocyte Chemotactic protein 1) y otros factores de la cascada del complemento como pueden ser metalotioneína, fibrinógeno o plasminógeno180-183. Estas pueden ser producidas por células del estroma vascular y también por adipocitos. Cuando la masa del tejido adiposo aumenta estos factores circulantes aumentan, y relacionado a este aumento de masa también se ha descrito un aumento en la activación de dos cascadas típicamente inflamatorias como son la de la JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase)184;185 y la de la IKKβ (IkappaB Kinase β)186 en hepatocitos, hecho que se ha asociado a la resistencia a insulina.

La proteína de unión a retinol RBP4 (Retinol Binding Protein 4) es el transportador especifico de retinol (vitamina A), y a pesar de que el hígado es el órgano principal de secreción el tejido adiposo también es capaz de sintetizarla y secretarla en cantidades importantes que pueden llegar a significar el 20% de los producido por el hígado187. En 2005 se sugirió que el tejido adiposo secretaría RBP4 ante la ausencia de glucosa para inhibir la señalización por la insulina en el músculo y activar la expresión en hígado de PEPCK (Phosphoenolpyruvate carboxykinase), un enzima gluconeogénico, siendo el resultado neto un aumento de glucosa circulante188. Pero estudios posteriores han puesto en debate la relación de RBP4 con la resistencia a insulina.

La resistina es otra adipocitoquina. Originariamente fue descrita como inductora de la resistencia a insulina189;190. La producción de resistina en humanos se da en diferentes tejidos entre ellos el tejido adiposo blanco. Parece que las células que más altamente la expresan son los PBMCs (Peripheral-Blood Mononuclear cells). Su expresión parece estar inducida por citoquinas proinflamatorias como las

interleuquinas 1 y 6 o el TNFα191. También se ha descrito que la administración de agonistas PPARγ atenúa su expresión190;192. Hoy en día se debate su implicación en la resistencia a insulina.

3. B. VI. DISTRIBUCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO, EL DEPOSITO VISCERAL