4. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS
3.2. Cálculo de los índices lineales codificando estructuralmente los ácidos nucleicos y proteínas Aplicación a la modelación de la interacción de la
paromomicina con un ψ-RNA de la región de empaquetamiento del VIH-1 y modelación de los efectos provocados por un conjunto completo de sustituciones de alanina (mutaciones) en la estabilidad del represor Arc del bacteriófago P22.
(artículo III)(Anexo 3)
Linear indices of the “macromolecular graph’s nucleotides adjacency matrix” as a
promising approach for bioinformatics studies. 1. Prediction of paromomycin’s
affinity constant with HIV-1 Ψ-RNA packaging region.
Yovani Marrero Ponce, Juan A. Castillo Garit & Delvin Nodarse. Bioorg. Med. Chem.
(artículo IV)(Anexo 4)
Protein Linear Indices of the “Macromolecular Pseudograph’s α-Carbon Atom Adjacency Matrix” in Bioinformatics. 1. Prediction of Protein Stability Effects of a Complete Set of Alanine Substitutions in Arc Repressor.
Yovani Marrero-Ponce, Ricardo Medina-Marrero,Juan A. Castillo-Garit, Vicente Romero-
Zaldivar,Francisco Torrensand Eduardo A. Castro. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3003-
3015
De manera análoga a los descriptores cuadráticos se calculan los índices lineales
macromoleculares, fk(xm), a partir de la ecuación:
∑
==
n j j m ij k m kx
a
X
f
1)
(
(4.14)donde aij = ajiy n es el número de aminoácidos (grupos R) o nucleótidos (bases
nitrogenadas) de la proteína o del ácido nucleico, respectivamente. Los coeficientes ka
ij
son los elementos aij de la k-ésima potencia de la matriz de adyacencia entre vértices Am
del grafo bio-macromolecular (Gm). En la construcción de la matriz no solo se tienen en
cuenta los enlaces covalentes de los polímeros, sino también las interacciones no
covalentes que estabilizan y dirigen el plegamiento en estos, tales como:226,227 1) el
número de interacciones por enlaces de hidrógeno (o iónicas) entre los grupos químicos de las cadenas laterales y entre los grupos R y la cadena principal en el caso de proteínas, y 2) los enlaces de hidrógenos entre las bases nitrogenadas, lo cual describe la complementariedad de estas.
Estos índices lineales, al igual que los cuadráticos, pueden ser calculados para determinado fragmento y todas las propiedades de los descriptores cuadráticos encuentran su analogía en los lineales. De esta misma manera es análoga la
interpretación de los modelos partiendo del orden de los índices lineales incluidos en las ecuaciones.
Las Tablas 2 de los respectivos artículos III y IV (Anexos 3 y 4) muestran ejemplos simples que ilustran el cálculo de los índices lineales para ácidos nucleicos y proteínas, respectivamente.
En aras de ilustrar las potencialidades de los índices macromoleculares lineales para ácidos nucleicos se desarrolló un estudio de la interacción del antibiótico aminoglucósido
paromomicina con un ψ-RNA de la región de empaquetamiento del VIH-1, de manera
semejante a la aplicación de los índices cuadráticos. En esta oportunidad se utilizó el método de RLM para obtener un modelo QSAR de la constante de afinidad de la
paromomicina con nucleótidos del ψ-RNA. El modelo obtenido se presenta en la ecuación
4.15: Log K(10-4M-1)= -10.498 (±1.359) +4.705 (±0.567)ΔE1f0L(xm) -2.6x10-5 (±3.35x10-6)∈260f5L(xm) -0.099 (±0.020)∈260f 0L(xm) -1.915 (±0.450).ΔE2f0L(xm) (4.15) N=24 R=0.93 R2=0.87 s=0.102 q2=0.82 s cv=0.108 F(4.19)=31.61 p<0.0001
Este modelo explica el 87 % de la varianza experimental del log K y los estadísticos de la VC LOO evidencian su robustez y su poder predictivo. Los parámetros antes expuestos indican que este modelo es apropiado para la descripción de la magnitud de la interacción objeto de estudio.
Los valores observados, predichos y calculados aplicando el procedimiento de validación cruzada LOO del log K son presentados en la Tabla 3 del artículo III (Anexo 3) la cual se reproduce en la tabla 4.3 del presente trabajo.
En los estudios de aplicación de los índices cuadráticos de ácidos nucleicos se obtuvo una ecuación similar (Ec.4.9) en cuyo desarrollo se detectó un nucleótido (A276)
como ‘outlier’ estadístico. Además, González et al. reportaron ecuaciones semejantes (ecuaciones 4.16 y 4.17) usando descriptores MARCH – INSIDE y una variable discriminante RNAsa la cual tomaba valores de 1 para los experimentos llevados a cabo
en presencia de RNAsa I y -1 para los que se realizaban en presencia de RNAsa T1.249,250
Log K (10-4M-1) = 0.693 (±0.038) +0.338 (±0.068)RNAse -0.102 (±0.025)1O(Θ10) +0.083 (±0.035) 4O(Θ 8) (4.16) N = 24 R = 0.91 R2 = 0.83 s = 0.115 q2 = 0.825 F(3.20) = 31.48 p<0.0000 Log K (10-4M-1) = 1.023 0 + 0.52(±0.04) RNAse −0.098 (±0.01)SRΓ0 +3.606 (±1.444)SRΓ2−3.654(±1.606)SRΓ3 + 1.023 (4.17) N = 24 R = 0.956 R2 = 0.914 s = 0.083 q2 = 0.863 F(4.19) = 50.443 p<0.0000
Todas estas ecuaciones arrojan parámetros estadísticos semejantes y explican entre el 83 % y el 92 % de la varianza de los valores experimentales de log K. Nuestro modelo lineal explica el 87 % de la varianza y es de destacar que en el desarrollo de las ecuaciones 3.16 y 3.17 se usó una variable ya de por si discriminante. Por otra parte la ecuación 3.9 con los índices cuadráticos presenta un ‘outlier’. Comoquiera que sea estos cuatro modelos son herramientas potentes para predecir la probabilidad de ocurrencia de la interacción entre un fármaco y un sitio específico de la cadena de ARN.
En la tabla 4 del artículo III (Anexo 3) se muestra una comparación de estos enfoques previamente descritos que es mostrada en la tabla 4.4.
Se ilustra la aplicación de los índices lineales proteicos desarrollando un estudio cuantitativo sobre los efectos provocados por un conjunto completo de sustituciones de Alanina (mutaciones) en la estabilidad del represor Arc del bacteriófago P22, semejante al
En esta ocasión los componentes del vector macromolecular (Xm) son valores
numéricos que representan propiedades de las cadenas secundarias aminoacídicas, estas propiedades caracterizan cada tipo de aminoácido (grupo R) en la proteína o el
polipéptido. Como propiedad se usaron los mismos z1, z2 y z3 empleados en los estudios
de aplicación de los índices cuadráticos pero además el área de superficie isotrópica (ISA), la carga atómica (ECI) de los aminoácidos y la escala hidrofóbica (HPI).
La serie de datos usada fue la misma que en los índices cuadráticos proteicos y se logró, por ADL, la siguiente ecuación:
Class = -27.661 -0.308Z1f0(xm) +0.490Z2f0(xm) +0.219HPIf1(xm) +9.304x10-11ISAf15(xm) +1.272ECIf
0(xm) (4.18)
N = 41 λ = 0.314 D2 = 8.72 F(5, 35) = 15.252 Rcanc = 0.824 χ2 = 41.439
Mean (+) = 1.225 Mean (-) = -1.287 p(F) < 0.0000
Esta FD (Ec. 4.18) clasifica correctamente el 95.23 % (20/21) de los mutantes con una estabilidad cercana a la del Arc nativo y el 100 % (20/20) de los mutantes con estabilidad reducida para un 97.56 % (40/41) de exactitud en la SE. Este modelo mostró un elevado coeficiente de correlación de Matthews (MCC) de 0.952; MCC cuantifica la fuerza de la relación lineal entre los descriptores moleculares y las clasificaciones. En la tabla 3 del artículo IV (Anexo 4) se muestran las clasificaciones de los mutantes de la SE de conjunto con su probabilidad posterior calculada de la distancia de Mahalanobis.
El criterio más importante para aceptar o no un modelo discriminante se basa en las estadísticas de la SP. Este modelo (Ec. 4.18) clasifica correctamente 11 de 12 mutantes para un 91.67 % de exactitud con un MCC = 0.837. En la tabla 3 del artículo IV (Anexo 4) se muestran las clasificaciones de la SP la cual, considerándola de conjunto con la SE, arroja una exactitud total del modelo de 96.23 % (51/53).
Recientemente han sido usadas algunas técnicas in-silico para desarrollar modelos
discriminantes que permitan computar la estabilidad biológica de cada mutante del represor Arc estudiado en este trabajo. En la tabla 4.5 se muestra una comparación relativa basada en el tipo de método empleado para obtener un modelo QSAR y sus estadísticos, los descriptores macromoleculares, la exactitud total (%), el MCC y el método de validación utilizado.
Como puede apreciarse en la tabla 4.5 la exactitud en la SE del modelo TOMOCOMD – CAMPS fue mayor que la reportada para los demás modelos y el estadístico de Wilks para nuestra ecuación fue mejor que la de las demás; otro cuello de botella en QSAR es la validación, uno de los criterios de validación más populares es la validación cruzada interna (leave-one-out, leave-n-out, leave-25%-out, etc.). Sin embargo puede existir una falta de correlación entre los buenos resultados en la validación cruzada
interna y la capacidad predictiva del modelo252,253. De esta manera un buen
comportamiento de dicha validación parece ser necesario pero no suficiente para describir el comportamiento predictivo de los modelos QSAR. En este sentido Golbraikh y Tropsha hacen énfasis en la idea de que la capacidad predictiva de un modelo solo puede ser evaluada usando una serie externa de predicción (validación externa) formada por casos que no hayan sido incluidos en la construcción del modelo. En este caso nuestro modelo muestra una exactitud de 91.67 % para la SP.
Con el ánimo de predecir (análogamente al empleo de los índices cuadráticos) el
valor cuantitativo de tm se aplicó la RLM como técnica estadística. El resultado es
aceptable ya que explica el 81 % de la varianza de la propiedad experimental (Ec. 4.19) y la capacidad predictiva del modelo se evidencia en los estadísticos de la VC LOO.
tm(oC) = 31.055(±23.173) +3.824(±0.526)Z2f0(xm) +0.0013(±0.0002)ISAf3(xm) +0.192(±0.020)HPIf 2(xm) -0.929(±0.183)Z2f1(xm) +2.437(±0.399)Z3f0(xm) -0.348(±0.060)Z3f 2(xm) (4.19) N = 45 R = 0.90 R2 = 0.81 s = 4.29 q2 = 0.72 s cv = 4.79 F(6.38) = 26.488 p<0.0000
La tabla 4.6 muestra los valores observados y calculados de la temperatura de fusión (tm) para la SE.
En el desarrollo de este modelo solo tres mutantes (1PA8-st6; 20KA46-st11 y 45SA32-st11) fueron detectados como ‘outliers’ estadísticos y esto se atribuye a una posible diferencia en el plegamiento de estas proteínas indicando una posible
dependencia no lineal entre los índices lineales proteicos y la tm para estos mutantes. En
este caso otros términos deben ser considerados como puentes salinos y formación de puentes de hidrógeno, fuerzas hidrofóbicas, etc.
Por lo tanto, se consideró otro método, no lineal, que retiene la linealidad en la ecuación pero emplea un método no lineal para ajustarla; este es el método piecewise, el mismo utilizado con los índices cuadráticos. El mejor modelo piecewise hallado fue:
tm(oC)<BKPT = 51.141 +0.641Z2f0(xm) -0.117 Z2f1(xm) +0.455Z3f0(xm) -0.101Z3f2(xm) +6.57x10-5ISAf3(xm) +0.03HPIf2(xm) (4.20) tm (oC)>BKPT = 58.741 +2.201Z2f0(xm) -0.075Z2f1(xm) +2.459Z3f0(xm) -0.385Z3f2(xm) +0.000597ISAf 3(xm) +0.184HPIf2(xm) (4.21) N = 41 R = 0.97 R2 = 93.43 Bkpt = 51.87 p <0.0000
Donde R es el coeficiente de correlación piecewise, p es la probabilidad de error y
Bkpt es el punto de ruptura o valor de tm que marca la frontera entre los dos grupos. En la
La principal limitante del modelo no lineal es su dificultad al predecir nuevos casos puesto que no se sabría decidir en cuál de los dos grupos se evaluaría. El valor del punto de ruptura concuerda perfectamente con una escala experimental previamente propuesta, esta misma escala se usó para agrupar los mutantes en los dos grupos estudiados en nuestro enfoque discriminante (ADL). Por este motivo podemos emplear una combinación de las técnicas ADL y regresión no lineal piecewise para clasificar y predecir la estabilidad de los homodímeros de Arc mutantes.
Como se puede apreciar en los modelos obtenidos las variables incluidas están relacionadas con los factores que rigen la estabilidad estudiada. En este sentido los
índices lineales proteicos calculados usando valores de z1, z2, z3, ISA, ECI y HPI como
propiedades de aminoácidos (cadena lateral) fueron incluidos en la mayoría de los modelos logrados. Estos valores están relacionados con las propiedades hidrofílicas, estéricas y electrónicas y es por este motivo que planteamos la importancia que representan estos aspectos en el momento de determinar la naturaleza de las fuerzas que promueven el plegamiento del represor Arc. Los índices más comunes en los modelos
desarrollados son de órdenes pequeños (entre 0 y 3) sobresaliendo los de orden 0; estos
arrojan la información implícita en ellos de la dependencia, en una medida considerable, que existe entre el fenómeno estudiado de plegamiento y la naturaleza químico – física de cada aminoácido, sin dejar de ser notable la influencia del entorno más cercano el cual puede decidir posiciones específicas respecto a otros sitios de la proteína e incluso definir diferentes tipos de interacciones entre monómeros.
5. CONCLUSIONES
En el desarrollo del trabajo se han definido dos nuevas familias de descriptores
macromoleculares basados en la aplicación de conceptos de la matemática discreta y el
álgebra lineal a la bioquímica. Se han implementado computacionalmente dos nuevos
módulos de trabajo en el software TOMOCOMD, los que responden acertadamente al
cálculo de los nuevos descriptores definidos. Hemos aplicado, con ayuda del software
implementado, los nuevos descriptores proteicos en la modelación del efecto de
sustituciones de alanina, en el represor Arc del bacteriófago P22, sobre la estabilidad de
estos mutantes. Hemos aplicado los nuevos descriptores nucleicos en la modelación
matemática de la interacción de la paromomicina con el ARN que codifica para la
6. RECOMENDACIONES
Teniendo en cuenta la calidad de los resultados obtenidos en el desarrollo del
presente trabajo y la existencia de descriptores moleculares de probada robustez y amplio
uso en aplicaciones bioinformáticas recomendamos desarrollar extensiones de otros
descriptores implementados con vistas a definir nuevos índices macromoleculares y lograr
aplicaciones QSAR de los mismos para finalmente comparar los resultados con los
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