Células de microglía y neuroprotección

Además de la capacidad fagocítica y posiblemente citotóxica de las células de microglía, se postula que estas células pueden ejercer efectos neurotróficos, pues se ha documentado que las células de microglía pueden secretar in vitro ciertos factores neurotróficos, como por ejemplo, NGF, BDNF, NT3, NT4/5, bFGF, y factor de transformación del crecimiento (Shimojo y cols., 1991; Elkabes y cols., 1996; Heese y cols., 1998a; rev. Streit, 1996), así como expresar receptores para los mismos. La producción de estos factores neurotróficos por parte de las células de microglía está sujeta a variaciones temporales y, en algunos casos, a la existencia o no de lesión. A este respecto, se ha documentado que algunas poblaciones de células de microglía de cerebro de rata neonatal expresan NGF y NT3 y, en cantidades muy pequeñas, BDNF (Elkabes y cols., 1996; Miwa y cols., 1997). Además, tras ser activadas con aminoácidos excitatorios como el ácido kaínico o con lipopolisacárido, algunas poblaciones de células de microglía de cerebro de rata embrionaria y neonatal

expresan NGF, p75, TrKA, TrKB y TrKC (Mallat y cols., 1989; Elkabes y cols., 1998; Heese y cols., 1998b), o sufren un incremento en la expresión de BDNF (Miwa y cols., 1997), NT3 y TrKC (Elkabes y cols., 1998) mientras que sufren una disminución en la expresión de TrKA (Elkabes y cols., 1998).

El hecho de que las células de microglía tengan capacidad para producir algunas NTs y que expresen receptores para las mismas, indica que puede existir una regulación autocrina de las funciones de las células de microglía por medio de estas NTs. Pero también es posible que las NTs producidas por las células de microglía actúen sobre neuronas próximas con capacidad para responder a dichas NTs, ejerciendo de esta forma un papel neuroprotector. Existen discrepancias en cuanto a si las células de microglía de cerebro de rata neonatal expresan NT3 ya que algunos autores no encuentran producción de la citada NT en cultivos de células de microglía procedentes de cerebro de rata neonatal (Miwa y cols., 1997), mientras que otros autores sí han documentado expresión de la NT3 en las mismas condiciones (Elkabes y cols., 1996), por lo que se postula la existencia de diferentes sub- poblaciones de células de microglía capaces de expresar distintas NTs y por tanto, de asumir diferentes funciones. Además, estos últimos autores han documentado in vivo que la NT3 se expresa tan solo en células de microglía de cerebro de rata neo-natal (Elkabes y cols., 1996), lo que sugeriría que, al menos en una subpoblación de células de microglía, se produce una disminución en la expresión de la NT3 con la maduración, es decir, cuando aparecen las células de microglía ramificada. Este hecho indicaría que las células de microglía podrían intervenir en la citoarquitectura del SNC así como en procesos de regeneración tras diversos tipos de lesión, por medio de la producción de la NT3, puesto que se ha documentado expresión de esta NT en células de microglía neonatal y en células de microglía activada tras la lesión (Elkabes y cols., 1996).

En cerebro de pacientes con SIDA, las células de microglía activadas y las células gigantes multinucleadas (algunos autores postulan que estas últimas pueden ser agrupaciones de células de microglía; Dickson y cols., 1991) producen BDNF, mientras que los astrocitos y cuerpos celulares de neuronas localizadas en los tejidos cerebrales dañados expresan TrKB, por lo que se postula que de alguna manera las células de microglía activada pueden intervenir en la supervivencia neuronal y la respuesta astroglial en la citada enfermedad por medio de la producción de dicha NT (Soontornnijomkij y cols., 1998).

Se ha documentado in vitro que las citocinas interleucina-1-beta y el factor de necrosis tumoral-alfa, y el receptor del complemento tipo 3, todos ellos

mediadores de procesos inflamatorios en SNC, pueden aumentar la producción del NGF en las células de microglía humana activadas (Heese y cols., 1998a), lo que puede indicar que las células de microglía intervienen en la degeneración y regeneración del SNC tras la lesión mediante la producción de NGF. Así, se ha documentado in vivo que la lesión de médula espinal en ratas aumenta la expresión del NGF por parte de numerosas células de microglía activada (Krenz y Weaver, 2000).

También se postula que las células de microglía activadas tras la lesión del núcleo estriado pueden intervenir en el crecimiento axonal de las neuronas dopaminérgicas produciendo BDNF, que es un potente factor trófico dopaminérgico (Batchelor y cols., 1999).

Las células de microglía presentan receptores A2, a través de los cuales la adenosina es capaz de producir activación microglial (Fiebich y cols., 1996; Gebicke- Haerter y cols., 1996). Las células de microglía activadas por la unión de la adenosina a los receptores A2 de las mismas producen NGF (Heese y cols., 1997). Además, la adenosina es producida en grandes cantidades por las neuronas en condiciones patológicas, lo que a su vez induciría la producción de NGF por parte de las células de microglía, explicándose de esta forma los efectos neuroprotectores de la adenosina (rev. Rudolphi y cols., 1992a y b). Sin embargo, actualmente se postula que los nucleótidos y nucleósidos secretados en gran cantidad por las neuronas dañadas podrían tener efectos perjudiciales para las células nerviosas, y que las células de microglía actuarían como “neutralizadoras” de los mismos. De hecho se ha postulado que el mantenimiento de unos niveles aceptables de estos metabolitos por medio de la activación microglial podría marcar la diferencia entre regeneración y degeneración (rev. Castellano y González, 1996).

Aunque la producción de NTs por parte de las células de microglía puede estar asociada en su mayor parte con la supervivencia de las neuronas, se ha documentado que en retina de ratón en desarrollo, durante el proceso de muerte neuronal fisiológica, las células de microglía producen NGF (Frade y Barde, 1998) que al unirse a receptores p75 existentes en las CGR inducen muerte por apoptosis de las mismas (Frade y Barde, 1999).

Además de los efectos que las células de microglía pueden tener a través de la producción de distintas NTs, en algunas lesiones del sistema nervioso como la isquemia, el efecto neuroprotector de las células de microglía podría estar mediado por la producción, por parte de las mismas, de la interleucina-1 y factor de

transformación del crecimiento-beta-1, que protegen del daño originado por la citada lesión (Lees, 1993) y favorecen el crecimiento axonal. Sin embargo, en otros tipos de lesión, los efectos neuroprotectores de las células de microglía podrían estar relacionados con su capacidad para sobre-expresar genes directamente relacionados con la apoptosis, como es el caso del proto-oncogen bcl-2, (Urabe y cols., 1998), cuya expresión inhibe la apoptosis, evitando también el daño isquémico.

Por último, se postula que las células de microglía residente pueden actuar como detoxificantes del SNC (Castellano y cols., 1990 y 1991c; Thomas, 1990; Glenn y cols., 1991; Ward y cols., 1991; Navascués y cols., 1994; Vela y cols., 1995), ya que muestran cierta capacidad de endocitosis y pinocitosis en el SNC adulto en condiciones normales (Fabian y Aronson, 1978; Pow y cols., 1989; Ward y cols., 1991). Por ejemplo, se ha documentado la existencia de ferritina y hierro en las células de microglía de cerebro de rata (Benkovic y Connor, 1993) y el aumento de la densidad de células de microglía ricas en ferritina y hierro con la edad. Como el hierro es un oligoelemento tóxico para tejidos ricos en lípidos, como el cerebro (rev., Barron, 1995), se puede interpretar que la capacidad de las células de microglía para almacenar hierro a lo largo del tiempo es un mecanismo de protección contra los efectos tóxicos del exceso de hierro en el cerebro.