c APítulo s Egundo H IPÓTESIS dE T RABAjO y O BjETIVOS

Una de las mayores aportaciones de la clasificación actual de la OMS de la masto- citosis (166) es su capacidad para discriminar entre formas de buen y mal pronóstico. Sin embargo, el impacto pronóstico de esta clasificación sigue siendo limitado en cuanto a la identificación de aquellos pacientes que, a pesar de pertenecer a una categoría aparente- mente de buen pronóstico (ISM), pueden progresar con el tiempo y desarrollar una forma avanzada de la enfermedad. Este tipo de evolución, aunque infrecuente a corto y medio plazo, es de enorme trascendencia dado el impacto negativo que tiene en la expectativa vital del individuo. Aunque se desconocen los mecanismos concretos que determinan la transformación de la enfermedad en estos casos, se ha postulado que ésta podría estar relacionada con la adquisición de mutaciones en diferentes oncogenes implicados en la proliferación y supervivencia celular. Por lo tanto, la identificación de factores de riesgo presentes ya durante la fase indolente de la enfermedad, que pudieran predisponer a la adquisición de estos nuevos defectos genéticos y, en consecuencia, al desarrollo de for- mas avanzadas de mastocitosis en el futuro, resulta crucial para un seguimiento clínico adecuado de estos pacientes y la instauración de medidas terapéuticas/preventivas de forma precoz.

En paralelo, a medida que ha ido avanzando el conocimiento sobre la mastocitosis y se han desarrollado nuevas técnicas diagnósticas para su estudio, se han identificado nuevas variantes de la enfermedad que presentan particularidades clínicas y/o biológicas únicas que les confiere entidad propia; entre estas variantes merece destacar la ISMs- y la WDSM. Esto es debido a que ambas entidades (ISMs- y WDSM) probablemente cons- tituyen las dos formas de SM en las que el diagnóstico puede pasar desapercibido con mayor facilidad, ya sea por una presentación clínica atípica, por la utilización de técnicas diagnósticas que no sean suficientemente sensibles y/o por las limitaciones de los actuales criterios diagnósticos de la OMS.

En la ISMs-, la ausencia sistemática de afectación cutánea y la inespecificidad de los síntomas que la acompañan, condicionan que la sospecha de mastocitosis se haya basado clásicamente en la demostración de niveles incrementados de triptasa sérica (229). Sin embargo, la triptasa basal puede estar elevada en pacientes sin ISMs- y puede ser nor-

mal en algunos casos que finalmente son diagnosticados de ISMs-, lo que apunta hacia la necesidad de criterios de sospecha clínicos adicionales para todos aquellos casos que cursan con síntomas sugestivos de liberación de mediadores mastocitarios en ausencia de las lesiones cutáneas típicas de mastocitosis. Por otro lado, con relativa frecuencia, los pacientes con ISMs- carecen de agregados de MCs en la biopsia de MO (criterio mayor de SM) y de niveles de triptasa sérica >20 µg/L (uno de los criterios menores de SM), por lo que el diagnóstico solo puede establecerse mediante la demostración de los otros tres criterios menores de SM, basados en ciertas alteraciones citológicas, inmunofenotípicas y moleculares (465). Por este motivo, el estudio de la MO de estos pacientes debería ser rea- lizado en centros con un nivel elevado de especialización, con profesionales cualificados y amplia experiencia en el diagnóstico de mastocitosis, mediante la aplicación de técnicas diagnósticas altamente sensibles con capacidad de detectar porcentajes muy bajos de MCs patológicos (p. ej., 10-5_{) y que permitan, por lo tanto, un diagnóstico de certeza reducien-}

do la posibilidad de falsos negativos (466).

Con respecto a la WDSM, aunque la presencia de las lesiones cutáneas suele moti- var la realización del estudio de MO en la mayoría de los pacientes (adultos), las caracte- rísticas propias que definen esta variante de SM como son la morfología aparentemente normal del MC patológico bien diferenciado, la ausencia de expresión aberrante de alta

intensidad de CD25 y CD2, y la ausencia de mutaciones en el codón 816 de KIT (tres

de los criterios diagnósticos menores de SM) en la gran mayoría de los casos, determina que el diagnóstico de SM solo pueda establecerse de acuerdo a los criterios actuales de la OMS en aquellos casos que presentan agregados de MCs en MO y una triptasa basal elevada, como de hecho ocurre en la mayor parte de los casos de WDSM descritos ante- riormente. Sin embargo, la demostración en los últimos años de la expresión alterada de ciertos marcadores en los MCs de MO de estos pacientes, incluyendo la expresión abe- rrante de CD30 (344) o la sobreexpresión de proteasas citoplasmáticas (304), sugiere la existencia de una enfermedad sistémica clonal en estos casos, muchos de los cuales serían (infra)diagnosticados de CM si se emplean de forma restrictiva los criterios diagnósticos de SM de la OMS (296). Por todo ello, el diagnóstico definitivo de WDSM requeriría de la

aplicación de criterios diagnósticos específicos, diferentes de los establecidos por la OMS para las SM convencionales.

En relación con estas dos nuevas variantes de SM mencionadas (ISMs- y WDSM), cabe señalar además que aún no se han podido establecer las implicaciones de un diag- nóstico correcto de las msimas en cuanto a su pronóstico a largo plazo, y las implicacio- nes terapéuticas que éste podría condicionar.

Teniendo en cuenta todas estas consideraciones, en el presente trabajo nos plantea-

mos tres objetivos principales:

1) Identificar factores pronósticos que permitan predecir la progresión y supervivencia de pacientes con ISM.

2) Caracterizar desde el punto de vista clínico y biológico la ISMs-, y determinar sus im- plicaciones pronósticas y terapéuticas.

3) Caracterizar desde el punto de vista clínico y biológico la WDSM, y determinar sus implicaciones pronósticas y terapéuticas.

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