Cambios Endocrinológicos: Factores de Crecimiento

La diabetes induce cambios vasculares retinianos que conllevan la aparición de áreas de no perfusión capilar e isquemia retiniana. Estos cambios van a estimular en las células retinianas (células ganglionares, glía de Müller y astrocitos) la producción y secreción de factores de crecimiento, los cuales van a difundir por la retina y el resto de estructuras oculares, uniéndose a receptores de alta afinidad de las células endoteliales (Lutty GA, McLeod DS y Merges C, 1996) e induciendo una serie de reacciones bioquímicas intracelulares, que son transmitidas para el aumento de la permeabilidad y la replicación celular. El resultado es la aparición de neovasos en la retina (Sebag J y Mc Meal JW, 1986). La regulación de la proliferación celular, una vez que la señal intracelular ha sido transmitida, implica a un gran número de moléculas distintas a los factores de crecimiento, tales como integrinas, angiostatinas, endostatinas y metaloproteinasas, que podrían constituir la base de nuevas opciones terapéuticas.

2.1. Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).

Se trata de una familia de proteínas, que incluye al Factor de crecimiento placentario –PIGF-, con una gran actividad vasopermeable y angiogénica., de las cuales la más estudiada es la VEGF-A. Además existen tres tipos de receptores (VEGFR) con distinta afinidad. (Figura 28.)

Figura 28. Representación esquemática de la familia de los VEGF, sus interacciones con receptores y sus efectos. (Tomado de Witmer et al. 2003)

En cuanto a la VEGF-A, existen cuatro formas diferentes en el humano: dos isoformas pequeñas (VEGF 121,165), que son difusibles y dos isoformas más grandes (VEGF 189, 206) unidas a la superficie de células tales como el epitelio pigmentarlo, pericitos, células endoteliales, células gliales, células de Müller y células ganglionares y a las membranas basales, que actúan localmente (Witmer et al. 2003)

El VEGF-A ejerce su función en las células endoteliales vía interacción con los receptores celulares Flt-1 (VEGFR-1) y Flk-1/KDR (VEGFR-2), ambos tirosin- quinasas. La interacción entre el VEGF y sus receptores inicia una señal de transducción que induce fosforilación de proteínas tales como:

-fosfolipasa C (PLC) (Millauer et al. 1993 ; Takahashi et al. 2001). -fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3-Kinasa) (Qi y Claesson-Welsh 2001). -proteína activadora de guanina 5 trifosfato (GTP) (Suzuma et al. 2000).

La PLC fosfolipasa convierte el inositol fosfato en diacilglicerol (DAG) causando activación y translocación de la PKC, lo que da lugar a cambios importantes en la célula endotelial. (Igal et al. 2001). Se considera que la activación del receptor Flt- 1 regula el metabolismo de células vasculares y no vasculares mientras que el receptor KDR, que es relativamente especifico de las células vasculares endoteliales, estimula la migración y proliferación célula (Cai y Boulton 2002). Aparecen concentraciones elevadas de VEGF en el vítreo y retina de pacientes con RD sobre todo en estadio proliferativo (Adamis AP el al. 1994; Burgos R et al. 1997). Estos niveles aumentados parecen deberse a la hipoxia.(Simpson et al. 1999; Smith et al. 1999) pero también a altos niveles de glucosa y AGEs. (Lu et al. 1999).

El VEGF es necesario y suficiente para inducir neovascularización en la retina y en el iris, así como para producir un gran aumento de la permeabilidad vascular retiniana (Aiello 1997a). Este último efecto parece ser producido por la alteración a nivel de las proteínas de las zonas de unión, tales como la ocludina y la cadherina-VE (Antonetti et al. 1998; Hernández C et al. 2001).

Actualmente se ha observado que el VEGF puede ser un importante factor en desarrollo de la RD no proliferativa, ya que se ha visto que existe un aumento de la respuesta al VEGF que induce las alteraciones vasculares características de este estadio (Gerhardinger C el al., 1998). Al actuar la VEGF-A como factor de supervivencia de las células endoteliales, vía inducción de proteínas antiapoptóticas (Tran et al. 1999; Gerber et al. 1998) sus niveles pueden incrementarse en la retinopatía diabética preclínica como

Asimismo la proliferación e hipertrofia de las células endoteliales puede ser inducida por VEGF-A (Hofman et al. 2001). Además el VEGF puede intervenir en las alteraciones del flujo sanguíneo (Clermont el al. 1997) y en la leucostasis mediante inducción de expresión de ICAM-1 (Lu et al. 1999).

2.2. Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF: insuline-like growth factor).

Dicho factor aumenta la capacidad proliferativa del endotelio vascular. Los niveles plasmáticos de IGF 1 (es la cadena A de la insulina y es idéntico a la somatomedina) son mayores en pacientes con diabetes juvenil que en diabéticos adultos o en sujetos no diabéticos (Merimee, Zapf y Froesch 1983). Estos niveles también se relacionan con la progresión de la retinopatía, siendo muy altos en retinopatías altamente progresivas (Ashton et al. 1983).

Las concentraciones de IGF 1 en vítreo están elevadas en el vítreo de algunos pacientes diabéticos y en un 85 % de los diabéticos con retinopatías avanzadas (Burgos R et al., 2000), frente a las concentraciones bajas o no detectables en sujetos no diabéticos. Todos estos datos, sugieren que los niveles elevados de IGF favorezcan la fase acelerada de deterioro de la RD y sean responsables de los cambios proliferativos de dicha enfermedad.

2.3. Factor de crecimiento fibroblástico básico (FGFb: basic fibroblast growth factor).

Por sí sólo no es suficiente para inducir neovascularización retiniana, sin embargo, estudios en ratones transgénicos han demostrado que tiene una acción sinérgica potente con el VEGF (Aiello LP, 1999). Tanto la diabetes como la hipoxia provocan daño celular que ocasiona la liberación de FGFb desde la matriz extracelular. Éste se une a su receptor de superficie, provocando la activación de la PKC y de la proteína quinasa activadora de la mitogénesis, que ocasionará un aumento de los receptores para el VEGF y para la mitogénesis.

Así, en situaciones donde existen escasos receptores para el VEGF, éste tendrá escasa actividad mitógena pero, por el contrario el FGFb estimulará bajo estas

condiciones un aumento de los receptores para VEGF, que conllevará un aumento de la actividad de éste. Del mismo modo el VEGF aumentará la trombina y el activador del plasminógeno, lo que provocará una liberación de FGFb desde la matriz extracelular, potenciándose la respuesta.

Aparecen niveles altos en vítreo en algunos de los pacientes con enfermedad proliferativa activa, frente a los vítreos de pacientes con RD regresiva o no diabéticos (Sivalingam A, Kenney JK y Brown GC, 1990), así como en aquellos con hemorragias persistentes de vítreo, comparados con los que presentaban un desprendimiento de retina traccional.

2.4. Factor transformador del crecimiento (TGF: transforming growth factor). El TGFb in vivo, estimula la proliferación de células endoteliales de los capilares y favorece la neovascularización. También interviene en la fibrosis de las vitreorretinopatías proliferativas, siendo las concentraciones de dicho factor unas tres veces mayores en ojos con PVR moderada y severa que en ojos con desprendimiento de retina no complicados (Connor T el al., 1989).

Figura 29. Difusión de los factores de crecimiento (Tomado de Aiello el al., 1995)

2.5. Factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF).

Se trata de una glicoproteína que se identifico inicialmente en las células del EPR pero ha sido encontrado posteriormente en la mayoría de tipos celulares retinianos. Es un factor inhibidor de la angiogénesis mediante la estimulación de la apoptosis de las células endoteliales (Mori et al. 2001). Es uno de los factores más prometedores.

2.6. Hormona de crecimiento y Hormonas del embarazo.

Los niveles de hormona del crecimiento aumentan en proporción al grado de hiperglucemia y se relacionan con el engrosamiento de la membrana basal capilar. Esta hormona puede contribuir al desarrollo de retinopatía mediante variaciones en plasma del nivel del factor de Von Willebrand. Por otra parte El cambio hormonal del embarazo puede acelerar el curso de la RD. El empeoramiento es mayor si la retinopatía es más grave, especialmente si es proliferativa. Después del parto la retinopatía puede mejorar, sobre todo si empeoró durante el embarazo.

2.7. Renina-Angiotensina.

Los fármacos inhibidores de ECA (Enzima convertidota de Angiotensina) retardan la progresión de la retinopatía diabética no proliferativa y la neovacularización. (Chatuverdi el al., 1998) Se ha demostrado que la ECA es producida localmente en el endotelio vascular y el epitelio pigmentario (Danser el al. 1994; Wagner et al. 1996). Además se ha comprobado que la expresión de ECA produce efectos adversos en el flujo retiniano y en la estructura vascular independientes de la presión sanguínea (Engler et al. 1991). Por otro lado la Angiotesina II estimula la formación de neovasos retinianos y el aumento de la permeabilidad vascular, vía potenciación de la acción del VEGF (Gilbert el al. 2000).