Cambios morfológicos en el cerebro adolescente

La eficacia funcional del sistema dopaminérgico mesolímbico disminuye temporalmente durante la adolescencia. Los mamíferos experimentan una reducción importante de los niveles de motivación. Por lo tanto, los cambios que experimenta el sistema mesolímbico modulan posiblemente las alteraciones conductuales, como aburrimiento e insatisfacción, que caracterizan esta etapa del desarrollo humano. Quizás, la búsqueda constante de estímulos salientes represente una estrategia conductual, lo que conlleva a un aumento de la curiosidad, y por consiguiente del riesgo y de la vulnerabilidad del individuo (Laviola y cols., 2003; Crews y cols., 2007).

La respuesta incentiva a la novedad afecta los mismos substratos neuronales implicados en la recompensa. La búsqueda de novedades ha sido relacionada con una mayor actividad eléctrica en el área tegmental ventral (ATV), produciendo en consecuencia un aumento de la concentración de DA en el NAcc. Por ello, la novedad podría representar una recompensa incentiva por sí misma. Los ratones periadolescentes son buscadores natos de la novedad. Igualmente, el ser humano adolescente busca constantemente sensaciones novedosas, pero esta conducta disminuye al alcanzar la edad adulta. Los mecanismos neurobiológicos implicados podrían estar relacionados con menores niveles de DA en la hendidura sináptica, y la hipoactividad dopaminérgica justifica quizás la búsqueda persistente de estímulos reforzantes. Puesto que la activación de los receptores dopaminérgicos del tipo D1 es esencial en la regulación de la conducta de búsqueda de novedades, la alta densidad de estos receptores durante la adolescencia podría estar implicada en el aumento de la búsqueda de nuevas sensaciones. Además, a pesar de la hipoactividad dopaminérgica basal durante la adolescencia, se puede alcanzar un alto nivel de DA extracelular en respuesta a un estimulo novedoso. Las ratas adolescentes tienen mayores reservas de DA, en comparación con las adultas, y a pesar de la reducida liberación de este neurotransmisor en condiciones basales, el sistema dopaminérgico adolescente es capaz de liberar mucha más DA si se estimula al máximo, en respuesta a estímulos ambientales o farmacológicos. Por lo tanto, se hipotetiza que algunos acontecimientos específicos naturales, particularmente reforzantes a esta edad, producen una mayor liberación de DA en comparación con la edad adulta (Laviola y cols., 2003; Crews y cols., 2007).

Antes de la pubertad, los receptores dopaminérgicos cerebrales están sobreexpresados, pero su densidad disminuye posteriormente hasta alcanzar los valores que habitualmente se observan en adultos. Con el inicio de la pubertad, estos receptores pueden sufrir una poda programada, un proceso implicado en la maduración neuronal. La corteza prefrontal (CPF) y el sistema mesolímbico sufren una reorganización neuronal durante la adolescencia. El volumen de la CPF disminuye durante este periodo en los seres humanos (Sowell y cols., 1999; 2001) y en las ratas (van Eden y cols., 1990). En esta misma estructura, durante el periodo adolescente en los seres humanos y en los primates no humanos se observa una

pérdida substancial de las sinapsis, especialmente en los inputs excitatorios glutamatérgicos que alcanzan la CPF, (Huttenlocher, 1984; Zecevic y cols., 1989). En contraste, los inputs dopaminérgicos y serotoninérgicos hacia la CPF aumentan durante este periodo del desarrollo hasta niveles muy por encima de los observados a edad temprana o tardía (Kalsbeek y cols., 1988; Rosenberg y Lewis, 1994). La inervación colinérgica de la CPF también aumenta en la adolescencia hasta alcanzar los niveles observados en las ratas (Gould y cols., 1991) y en los seres humanos adultos (Kostovic, 1990). En el hipocampo (Swann y cols., 1999), la amígdala medial (Zehr y cols., 2006), el NAcc (Teicher y cols., 1995; Tarazi y cols., 1998b) y el hipotálamo (Choi y Kellogg, 1992; Choi y cols., 1997), los axones excitatorios y las sinapsis también sufren una remodelación morfológica durante la adolescencia, y finaliza cuando el individuo alcanza la edad adulta. En contraste, se ha observado que la expresión de los receptores dopaminérgicos y glutamatérgicos en las ratas, alcanzan niveles máximos durante la adolescencia temprana (28 días de edad), y posteriormente se pierde un 33% de los receptores durante el periodo que comprende de los 35 hasta los 60 días de edad (Tarazi y cols., 1998a). En términos de la función hipotalámica, las ratas adolescentes muestran un incremento persistente de la respuesta del cortisol inducida por el estrés (Walker y cols., 2001). A los 28 días de edad, estos animales también muestran una menor inmunoreactividad Fos como respuesta al estrés en la corteza y en la amígdala (Kellogg y cols., 1998). Sin embargo en el hipocampo, se produce una gran activación del Fos en respuesta a la novedad durante este periodo (Waters y cols., 1997). Por lo tanto, se ha sugerido que las alteraciones ambientales en la transcripción genética son únicas durante la adolescencia, y probablemente impactan en la remodelación activa de las conexiones sinápticas.

La transmisión dopaminérgica contribuye a la atención, la recompensa, el movimiento, la regulación hormonal y a múltiples procesos fisiológicos de gran importancia. La reorganización postnatal de la neurotransmisión dopaminérgica es específica de algunas zonas cerebrales y de ciertos tipos de receptores. En la CPF, la corteza entorrinal, y el hipocampo de la rata, los receptores dopaminérgicos D1, D2, y D4 aumentan significativamente durante la adolescencia (desde los 7 hasta los 35 días de edad), y se estabilizan posteriormente hasta la edad adulta (Tarazi y Baldessarini, 2000). En el estriado

y el NAcc, los receptores dopaminérgicos son sobreexpresados y posteriormente se pierde un tercio de su densidad durante la adolescencia, lo que caracteriza la remodelación de la maduración de las vías motoras y de la recompensa (Teicher y cols., 1995; Tarazi y Baldessarini, 2000). Además, los receptores D3 alcanzan su nivel máximo en la edad adulta (60 días de edad) en el estriado, el NAcc y el tubérculo olfatorio (Stanwood y cols., 1997). En contraste, la densidad de los transportadores dopaminérgicos (DAT) aumenta hasta un 700% en el cerebro desde los 7 días de vida hasta los 60 días de edad en el estriado (Tarazi y cols., 1998b). Esta remodelación de la neurotransmisión dopaminérgica durante la adolescencia podría contribuir a la estabilización de las conductas que se establecen en este periodo del desarrollo. El consumo de drogas podría alterar la maduración de la neurotransmisión dopaminérgica durante la adolescencia, alterando en consecuencia el correcto desarrollo de actitudes, acciones, y recompensas sociales.

Por otra parte, la neurotransmisión serotoninérgica también sufre una reorganización morfológica durante el desarrollo, la cual, es importante para el estado de ánimo, el sueño, la ansiedad y muchas otras conductas complejas del individuo. En los seres humanos y en las ratas, las neuronas serotoninérgicas se generan antes del nacimiento (Lauder y Bloom, 1974; Lauder, 1990). Los niveles máximos se alcanzan en la edad temprana, y disminuye hasta alcanzar la edad adulta (Hedner y cols., 1986; Toth y Fekete, 1986). La reorganización postnatal de las proyecciones serotoninérgicas en desarrollo, es ejemplificada por fluctuaciones en el número de las sinapsis, las cuales, alcanzan los valores adultos a los 14 días de edad. En el cerebro anterior de la rata, los niveles decaen significativamente durante la adolescencia temprana (Dinopoulos y cols., 1997; Dori y cols., 1998). La reorganización de los receptores serotoninérgicos también es pronunciada durante el desarrollo, y probablemente está relacionada con los cambios en los patrones de la inervación serotoninérgica. Por ejemplo, los receptores 5-HT2A de la corteza de la rata y el mono, alcanzan su máximo nivel de expresión justo antes de la adolescencia, y disminuye progresivamente hasta valores adultos, lo que se correlaciona con el incremento en la inervación y la poda de los axones serotoninérgicos (Morilak y Ciaranello, 1993). En los seres humanos, los gatos, y los roedores, hay una sobreexpresión de los receptores 5- HT1A durante el nacimiento, pero declina dramáticamente durante la adolescencia (Daval y

cols., 1987; Bar-Peled y cols., 1991; Dillon y cols., 1991; Dyck y Cynader, 1993; Burnet y cols., 1994; del Olmo y cols., 1998). El turnover de 5-HT en el NAcc es aproximadamente un 400% más bajo en las ratas adolescentes (de 30 a 40 días de edad) en comparación con ratas jóvenes (de 10 a 15 días de edad) o adultas (de 60 a 80 días de edad) (Teicher, 1999). Es interesante indicar que la baja actividad serotoninérgica en la adolescencia podría contribuir con las conductas comúnmente observadas en los adolescentes, como hipersensibilidad a estresores moderados, incremento en la ansiedad y un mayor consumo de drogas (Depue y Spoont, 1986). En contraste, la densidad de los transportadores serotoninérgicos (SERT) en la rata se mantiene elevada desde los 7 días de vida hasta el periodo adulto, sin una pérdida significativa en el estriado y el NAcc (Tarazi y cols., 1998b). Los estudios que modelan en consumo de alcohol en “binge” (atracones) han demostrado incrementos considerables en los valores adultos de los SERT (Monti y cols., 2005). Así, la neurotransmisión serotoninérgica sufre una dramática remodelación desde la juventud a través de la adolescencia hasta alcanzar la edad adulta, siendo sensible a alteraciones inducidas por las drogas. En resumen, la maduración de los sistemas de neurotransmisión continúa durante la adolescencia, observándose una remodelación pronunciada en las regiones límbica y frontal.