SÍNTOMAS SIGNOS** DOLOR O SENSACIÓN DE ARDOR PIES/PIERNAS N (%) SENSACIÓN DE HORMIGUEO PIES/PIERNAS N (%) ENTUMECIMIENTO EN PIES/PIERNAS N (%) PÉRDIDA DE PERCEPCIÓN VIBRATORIA REFLEJO AQUÍLEO ANORMAL NORMAL (>10s) N (%) PÉRDIDA LEVE (6-10s) N (%) PÉRDIDA MODERADA (<5s) N (%) PÉRDIDA SEVERA (0s) N (%) AUSENTE/ HIPOACTIVO N (%) NORMAL N (%) HIPERACTIVO/ CLONUS N (%) CON NP+ (n=43) 24 (55.8) 21 (48.8) 18 (41.9) 04 (09.3) 25 (58.1) 12 (27.9) 00 (00.0) 38 (88.4) 05 (11.6) 00 (00.0) Informaron síntomas: 43 SIN NP+ (n=82) 03 (03.7) 01 (01.2) 03 (03.7) 50 (70.0) 21 (25.6) 04 (04.9) 00 (00.0) 25 (30.5) 52 (63.4) 01 (01.2) Informaron síntomas: 04 PACIEN TES 47 62 63
^Se toman en cuenta las descritas en el BPNS de la ACTG. *Pacientes con reflejo Aquíleo ausente/Hipoactivo, no se considera reflejo hiperactivo como signo de neuropatía periférica. **Signos bilaterales. +NP: Neuropatía Periférica tipo Polineuropatía Simétrica Distal.
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XI. DISCUSIÓN
La prevalencia de NP de tipo PSD encontrada en este trabajo fue del 34.4%, la cual se encuentra dentro de las estimaciones de la bibliografía internacional, que va de 19% al 42%30. En Sudamérica solo dos estudios han tratado de estimar características epidemiológicas de NP asociada a VIH (NP- VIH). El primero informa una prevalencia a favor de los resultados de este estudio, fue realizado en un hospital de Brasil, donde se entrevistó y examinó 150 pacientes con VIH y se reportó una prevalencia de NP de 30.3% (definida clínicamente y por registros en historias clínicas)10. El segundo estudio, realizado también en Brasil, informa una prevalencia mucho más alta de NP (69%, definida clínicamente) en una cohorte de 49 pacientes VIH positivos3.
Los estudios internacionales aportan datos muy variados con respecto a la prevalencia de NP, por ejemplo, el estudio de Evans y col. donde se siguió a 2141 individuos VIH positivos de 6 ubicaciones en los EE. UU. durante 7 años, encontraron una incidencia de 32% de NP (definido como al menos una pérdida leve de la sensación de vibración en ambos hallux o en los reflejos de tobillo ausentes / hipoactivos bilateralmente) y una incidencia de PSD (definido como NP y síntomas bilaterales) de 8.6%; cabe recalcar que su definición de PSD se asemeja a nuestra definición de NP, excepto porque sus síntomas deben ser bilaterales, por lo que se podría esperar que su incidencia de NP (tomando en cuenta la definición de este estudio) sea mucho mayor al 8.6% que reportan31.
Un estudio transversal realizado en 10 sitios centinelas en ocho países de Asia y el Pacífico encontró evidencia clínica de neuropatía sensorial sintomática en el 20%
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de 658 personas infectadas por VIH32. En Sudáfrica, se realizaron dos grandes estudios, en el primero se encontró una frecuencia de neuropatía sensorial distal definida clínicamente de 50% (n= 598 individuos VIH positivos)33 y en el segundo
se encontró que de 9399 pacientes con VIH solo el 3.9% tenían NP- VIH34. Por último, en el 2010 se analizaron datos de 1539 pacientes con VIH de 6 ubicaciones en EE.UU. inscritos en ensayos clínicos aleatorios con TAR (mínimo 3 fármacos) y se encontró neuropatía sensorial en 881 (57%) participantes9.
La gran variabilidad de la prevalencia de NP-VIH, se ha atribuido a condiciones intrínsecas de las poblaciones estudiadas en los diferentes trabajos alrededor del mundo; una de estas, es el grado de inmunosupresión de los pacientes. En la era anterior a la Terapia Antiretroviral de Gran Actividad (TARGA), las poblaciones con inmunosupresión avanzada (recuento medio de LT CD4+ fue de 113/microL; rango de 26 a 275 células / microL) tenían prevalencia de NP más elevada; sin embargo, desde el uso de la TARGA se ha visto desarrollo de NP a pesar de tener recuentos elevados de linfocitos T CD4 y la inmunosupresión no se ha asociado con el desarrollo de PSD en la gran mayoría de los estudios15. Esto apoya los hallazgos
de esta investigación, ya que la mayoría de pacientes con NP tuvo recuentos de LT CD4+ de 200 a 499 cel/mm3, con una media de 431.35 ± 256.50 cel/ mm3.
El uso de TARGA provee buen control inmunovirológico (supresión sostenida de la replicación del VIH y recuperación de recuentos de LT CD4+)35,36; sin embargo, las NP-VIH siguen siendo una gran carga. Esto se explicaría debido a que, si bien la TARGA ha dado lugar a la disminución de la morbimortalidad por infecciones oportunistas37 y al aumento de la supervivencia de estos pacientes, no interfiere con
las vías por las cuales el VIH provoca inflamación crónica e inmunosenescencia;
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estas se explican por la persistencia de la replicación viral a nivel de reservorios, a coinfección por otros virus que también pueden tener un estado de replicación crónica (virus de la hepatitis B y C y CMV) y a la traslocación bacteriana por pérdida de la barrera intestinal (de proteínas de unión intercelular y componentes del sistema inmune intestinal)36,38.
La definición de NP utilizada es otro factor importante por el que la prevalencia varía entre los estudios, en las numerosas series publicadas no hay uniformidad en los criterios diagnósticos, se utilizaron evaluaciones clínicas, test estandarizados, pruebas electrofisiológicas, anatomopatológicas y estudios sanguíneos o de líquido cefalorraquídeo (LCR) para descartar otras causas4.
Otro punto importante es la falta de uniformidad entre las poblaciones de los diferentes estudios, proporciones diferentes de pacientes con y sin terapia antiretroviral (TAR) y el uso de fármacos neurotóxicos; factores que en este estudio se han controlado gracias a que el 100% de los pacientes ya habían iniciado TARGA y que se excluyó a aquellos pacientes con otras patologías/ condiciones asociadas a NP15.
En este trabajo la edad media de los pacientes con NP fue de 40.67 ±12.55 años y la mayoría tenía 40 años a más. Varios estudios describen a la edad avanzada como factor de riesgo independiente para NP- VIH, una organización canadiense incluso sugieren la búsqueda activa de síntomas y signos de NP pasados los 40 años de edad39. Un estudio realizado en una cohorte de 493 pacientes ambulatorios con VIH/SIDA sin síntomas de NP al inicio, describen la edad de 50 años como más riesgosa a comparación de 45 años para presentar dolor neuropático de nuevo inicio40.
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En cuanto al sexo, la mayoría de pacientes con NP eran varones (72.1%) [porcentaje general de varones 80%]. Cifra diferente a la encontrada por Luma y col., quienes realizaron un estudio transversal en un Hospital General de Cameroon, encontrando que el 40.3% de sus pacientes diagnosticados con NP a través del BPNS eran varones (porcentaje general de varones 30.2%)41. Probablemente esto se deba a que la muestras no son uniformes con respecto al sexo, pues estudios observacionales describen al sexo masculino como el de menor riesgo para desarrollar dolor neuropático de nuevo inicio (definido como dolor neuropático bilateral en dedos/ pies más signos de neuropatía)40 y al sexo femenino como predictor de NP42. Con respecto al género, los pacientes con NP eran en mayor proporción Heterosexuales (53.5%), sin embargo no se han encontrado estudios que hayan tomado en cuenta este parámetro de distribución para refutar o apoyar este hallazgo. Por otro lado, es importante acotar que en nuestra muestra hubo alta frecuencia de pacientes heterosexuales, lo cual alertaría sobre las deficiencias en las estrategias de promoción y prevención del VIH.
Con respecto al tipo de tratamiento antirretroviral, la gran mayoría de pacientes con NP no estuvo expuesta a drogas- D, sin embrago la prevalencia de NP fue alta. Esto es apoyado por la literatura extranjera, que menciona que con o sin el uso de drogas- D, el dolor neuropático distal (DNP) continúa afectando a muchas personas con infección por VIH40. Esto se explica en que, si bien las drogas- D (ddC, ddI y d4T) son las de mayor efecto neurotóxico reportado43 (induciendo NP en 7- 9 semanas
después de comenzar la terapia)15, teóricamente la administración crónica de cualquier Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósido (ITIN) puede a conducir neuropatía periférica por toxicidad y disfunción mitocondrial,
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aunque cada ITIN en diferente grado por la mayor o menor afinidad al ADN polimerasa mitocondrial gamma (ADNmt pol-gamma) [ddC >> ddI> d4T ≥ ZDV >>> TDF = 3TC = FTC = ABC]43. En una cohorte de 272 pacientes infectados por
VIH con recuentos de CD4 inferiores a 300 células / ml; el uso de didesoxinucleósidos no aumentó el riesgo de neuropatía periférica. Del mismo modo, esta terapia antirretroviral no fue un predictor de la progresión de la polineuropatía sensorial distal en una cohorte de 101 personas con infección avanzada por VIH que fueron seguidos durante 48 semanas15, si estos resultados
fueran correctos, también podrían explicar que la frecuencia de NP- VIH continúe elevada aun habiendo relegado el uso de las drogas- D.
Los ITIN generan NP y otros efectos adversos porque su unión al ADNmt pol- gamma origina agotamiento de la síntesis de ADNmt, déficit de proteínas de la cadena respiratoria, fracaso de la fosforilación oxidativa, pérdida de energía y producción de especies reactivos de oxigeno (ROS). El ADNmt es vulnerable a las mutaciones ya que no tiene intrones ni histonas, por tanto, mientras mayor sea el tiempo de exposición a ITIN se presume que los efectos adversos (como NP) pueden llegar a ser irreversibles43.
En los pacientes con NP la Tuberculosis pulmonar y extrapulmonar (antecedente o enfermedad activa) fue la más frecuente (20.9%). En el único estudio donde se reporta la frecuencia de Tuberculosis en pacientes con PSD asociada al VIH, la tuberculosis previa/ activa estuvo presente en el 62% de sus pacientes con PSD, y la enfermedad activa al momento de la evaluación estuvo presente en el 31%44.
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Respecto a la presencia de SIDA, la mayor parte de los pacientes con NP se encontraba en este estadio (67.4%). El trabajo de Luma y col, similar a este estudio, encontró una cifra cercana (64.5% de los pacientes con NP), definiendo SIDA por recuentos de LT CD4+ menores a 200 cel/mm3 41.
En cuanto a los síntomas de NP- VIH, en este trabajo el dolor o sensación de ardor fue reportado por más pacientes dentro del grupo de NP (55.8%), el hormigueo (48.8%) y el entumecimiento (41.9%) ocuparon el segundo y tercer lugar. La literatura menciona que el dolor es la queja más común y es descrita por los pacientes como “dolor”, “entumecimiento doloroso” o “ardor” que suele ser bilateral45. Sin embargo, el estudio de Luma y col. encontró que la sensación de hormigueo o de agujas fue el síntoma más común, dejando al dolor como el síntoma menos frecuente41.
El signo más frecuente en los pacientes con NP (n=43) fue el reflejo aquíleo ausente/ hipoactivo (88.4%); sin embargo, la pérdida de percepción vibratoria fue de 86%, cifra no muy lejana. En el estudio transversal de Luma y col. también se encontró como signo más frecuente al reflejo aquíleo ausente/ hipoactivo41.
Cabe recalcar que la pérdida de percepción vibratoria leve/ moderada también se presentó en un porcentaje importante de pacientes sin NP (30.5%); esto podría explicarse debido a que la pérdida del sentido de la vibración y la propiocepción tiende a ocurrir con las enfermedades de las columnas dorsales de la médula espinal como tabes dorsal, deficiencia de vitamina B12 y esclerosis múltiple a parte de las neuropatías desmielinizantes y neuronopatías sensoriales, situación que bien podría explicarse por la respuesta inflamatoria aberrante que ocasiona el VIH, por los
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déficit nutricionales a los que conlleva la enfermedad, etapas tempranas de NP (aun asintomática) o por otros trastornos no relacionados al VIH46.
Se debe acotar que en este estudio no se excluyó a pacientes que llevaron tratamiento con antituberculosos neurotóxicos como isoniazida (INH) debido a que aún no hay información de la dosis y el tiempo a partir de los cuales se presenta PSD47. Además, debido a que la gran mayoría de pacientes que son diagnosticados
con VIH reciben INH como profilaxis de Tuberculosis y que no hay reportes en nuestro medio de cuántos desarrollan NP secundaria al uso de INH, no fue posible establecer un criterio de exclusión consistente.
Aunque es una condición común, la NP puede afectar profundamente la calidad de vida de una persona, causar discapacidad, angustia y depresión. Dentro del grupo evaluado (n=158) estuvieron 2 pacientes de sexo femenino mayores de 60 años que no fueron incluidas en la muestra y presentaron NP de grado 03 (intensidad de síntomas 10/10), sus síntomas eran incapacitantes y presentaban además compromiso motor con debilidad distal crónica; también se observó que muchos pacientes jóvenes mostraban problemas de inserción laboral por síntomas neuropático de los cuales no habían conversado con su médico tratante (por ser intermitentes o no relacionarlos con su enfermedad) a pesar de ser muy molestos.
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XII. CONCLUSIONES
1. La frecuencia de neuropatía periférica en pacientes con infección por VIH fue de 34.4% (43 pacientes).
2. En los pacientes con neuropatía periférica el rango de edad más frecuente fue ≥40 años, el sexo predominante fue masculino, el género más frecuente fue el heterosexual, la mayoría no estuvo expuesta a drogas-D, la infección oportunista más frecuente fue la tuberculosis, la mayoría tuvo recuento de LT CD4+ de 200 a 499 células / mm3 y estuvo en estadio SIDA.
3. El síntoma más frecuente fue el dolor o sensación de ardor en pies/ piernas y el signo más frecuente fue la presencia de reflejos aquíleos hipoactivo/ ausentes.
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XIII. RECOMENDACIONES
- Se sugieren futuros estudios que ayuden a caracterizar en nuestra población factores predictivos de NP- VIH para evitar detectarla en etapas avanzadas donde a menudo es refractaria a la terapia médica y está asociada a discapacidad, calidad reducida de vida, altos costos de atención médica y muerte prematura.
- Se sugiere dar énfasis a la construcción de estrategias que ayuden a prevenir la NP- VIH, la búsqueda activa de síntomas y signos de NP en los controles médicos sobre todo en pacientes mayores de 40 años, de ambos sexos, aquellos expuestos a cualquier ITIN y a inhibidores de proteasa y aquellos en estadio SIDA; independientemente de los recuentos y el género.