Capítulo 1: La Enfermedad de Alzheimer avanzada
1.2. Caracterización de la Enfermedad de Alzheimer avanzada
1.2.1. Caracterización de la neurotransmisión y la patología molecular en la
Más de 100 años después de su descripción clinicopatológica inicial, no existe una explicación satisfactoria sobre la especificidad neuronal del proceso degenerativo en la Enfermedad de Alzheimer (Alafuzoff, Arzberger, Al-Sarraj, Bodi, Bogdanovic, Braak et al, 2008).
En la Enfermedad de Alzheimer se da una pérdida selectiva de poblaciones neuronales específicas, en las que se afecta preferentemente una subpoblación identificable de neuronas piramidales largas, con proyecciones corticales en ciertas
regiones del neocortex (Morrison y Hof, 1997; Hof y Morrison, 2004). Estas neuronas comparten un fenotipo morfológico y neuroquímico particular caracterizado por su tamaño, distribución y conectividad, y su alta expresión de epítopes defosforilados de proteínas neurofilamentosas. Las neuronas piramidales largas están asimismo afectadas por la formación de ovillos neurofibrilares desde las fases más tempranas de la Enfermedad de Alzheimer, y degeneran de manera más rápida que otras neuronas piramidales, y se encojen de manera significativa durante el proceso (Hof y Morrison, 2004; Bussiere, Giannakopoulos, Bouras, Peri, Morrison y Hof, 2003).
La Enfermedad de Alzheimer muestra un patrón característico de evolución a lo largo del estadiaje neuropatológico, que se define por una acumulación progresiva de fibras insolubles extracelulares de proteína β-amiloide, acompañada por un proceso de distrofia y degeneración neurítica, así como de astrocitos y microglía reactiva, que forman placas neuríticas y ovillos neurofibrilares en el soma de las células nerviosas piramidales, y que se extiende a las dendritas del neocórtex y el hipocampo (Sharp, Francis y Ballard, 2006). Los depósitos de proteína β-amiloide y sus agregados son una de las características patológicas de la enfermedad y juegan un rol muy importante en el proceso neurodegenerativo de la Enfermedad de Alzheimer (Thal, Griffin y Braak, 2008).
Desde un punto de vista genético, clínico y neuropatológico, la Enfermedad de Alzheimer es un trastorno multifactorial y muy heterogéneo (Iqbal, Liu, Gong, Alonso Adel y Grundke-Iqbal, 2009; Vogt, Vogt, Perl y Hof, 2001). No obstante, la existencia de un mecanismo fisiopatológico común, junto con la evolución de la degeneración neurofibrilar de una manera más o menos ordenada en la mayoría de los pacientes, podría justificar el mantenimiento de la Enfermedad de Alzheimer como una única enfermedad, tal y como era pensado originalmente por el mismo Alois Alzheimer. El por qué solo cierto tipo de neuronas se afecta preferencialmente, principalmente en el cortex cerebral, y de manera específica según la capa y la región cerebral, queda sin explicación (Simic, Stanic, Mladinov, Jovanov-Milosevic, Kostovic y Hof, 2009)
Las neuronas piramidales de la parte profunda de la capa III y de la parte superficial de la capa V se caracterizan por niveles altos somatodendríticos de proteína neurofilamentosa no-fosforilada y, comparando con otras neuronas, disminuyen hasta
se encojen considerablemente (aproximadamente un 50% de su volumen) durante la formación de los ovillos neurofibrilares (Bussiere et al, 2003).
En la progresión de la Enfermedad de Alzheimer se dan cambios en dos de los principales sistemas de neurotransmisores excitatorios: la transmisión colinérgica y la transmisión serotoninérgica (Sharp et al, 2006).
1.2.1.1. Cambios colinérgicos y serotoninérgicos en la Enfermedad de
Alzheimer avanzada
Desde los estudios clásicos se ha establecido que esta demencia degenerativa primaria se acompaña de una pérdida progresiva de la función colinérgica en el Sistema Nervioso Central (Davies y Maloney, 1976). La neurotransmisión colinérgica en el córtex cerebral está gravemente deteriorada en la Enfermedad de Alzheimer y la pérdida de neuronas de los núcleos colinérgicos de Meynert también es un hecho muy avalado por la investigación experimental (Sharp et al, 2006). Existe una pérdida muy leve de innervación colinérgica cortical en los estadios iniciales de la Enfermedad de Alzheimer, mientras que la mayor reducción de marcadores colinérgicos ocurre entre las fases moderada y grave de la enfermedad (Beach, Kuo, Spiegel, Emmerling, Sue, Kokjohn et al, 2000). En un estudio de Davis y colaboradores, relacionaron la gravedad del déficit colinérgico con el estadio de la demencia, definido usando la Escala de Estadiaje Clínico de la Demencia-CDR (Hughes et al, 1982) (Davis, Mohs, Marin, Purohit, Perl, Lantz et al, 1999). Estos autores encontraron que los sujetos con Enfermedad de Alzheimer grave mostraron significativamente una menor acetil-colin- transferasa y acetiltransferasa. Existen otros estudios que confirman una pérdida significativa de acetil-colin-transferasa en diferentes regiones corticales en las fases avanzadas de la Enfermedad de Alzheimer (Minger, Esiri, McDonald, Keene, Carter, Hope et al, 2000; Sabbagh, Reid, Corey-Bloom, Rao, Hansen, Alford et al, 1998).
La neurotransmisión serotoninérgica en la Enfermedad de Alzheimer está reducida, debido a una pérdida de neuronas de los núcleos dorsales y mediales del rafe, que inervan el cerebro basal. La asociación entre la serotonina y la formación de ovillos neurofibrilares en los núcleos dorsales del rafe enfatiza la unión entre los cambios serotoninérgicos y la patología de la enfermedad (Chen, Eastwood, Hope, McDonald, Francis y Esiris, 2000), e indica que estos cambios es probable que sean más
acentuados con la gravedad de la enfermedad, y en particular cuando la patología de los ovillos en los núcleos dorsales del rafe se hace mayor (Sharp et al, 2006).
1.2.1.2. Ovillos neurofibrilares, placas difusas y neuríticas
Los ovillos neurofibilares no son específicos de la Enfermedad de Alzheimer, y ocurren también en el envejecimiento normal, así como en otras enfermedades neurodegenerativas, incluyendo el Síndrome de Down, el Parkinson post-encefalítico, y la demencia fronto-temporal con parkinsonismo. Los ovillos neurofibrilares son inclusiones neuronales, y están compuestos principalmente de filamentos pareados helicoidales, que a su vez están formados principalmente de proteína tau asociada (aunque también pueden contener otras proteínas como actina y ubiquitina), implicada en el ensamblado y estabilización de los microtúbulos, y que se encuentra hiperfosforilada en los ovillos neurofibrilares (Holmes, 2006). La deposición secuencial de ovillos neurofibrilares parece correlacionar con la gravedad de la demencia en la Enfermedad de Alzheimer, siguiendo el patrón de evolución de Braak y Braak, que postula una secuencia de desarrollo de ovillos neurofibrilares desde el lóbulo temporal medial, los núcleos subcorticales, y áreas neocorticales del cerebro, en seis estadios (Braak y Braak, 1991).
Las placas en la Enfermedad de Alzheimer pueden clasificarse de manera general en dos categorías principales: placas difusas y placas neuríticas (o clásicas). Las placas difusas son grandes áreas mal definidas de depósitos de β-amiloide, que se detectan usando anticuerpos anti-β-amiloide. Se ha descrito un patrón laminar de depósitos de β-amiloide en el neocortex de los pacientes con Enfermedad de Alzheimer, con concentraciones en las capas II, III y V. Los depósitos de β-amiloide en las placas difusas se encuentran de manera uniforme por todo el neocortex y el hipocampo y no parecen correlacionar bien con los estadios neuropatológicos de la Enfermedad de Alzheimer (Braak y Braak, 1991), ya que están presentes tanto en los estadios leves como en los graves de la enfermedad. Las placas neuríticas clásicas son más grandes y están más claramente presentes en la Enfermedad de Alzheimer grave. Consisten en un núcleo de amiloide con fibrilas radiales de amiloide, y están asociadas con una corona de dendritas, de célula glial, y células de astrocitos y microglía. La distribución de las placas neuríticas varía mucho de unos sujetos a otros y también entre las
frecuencia de las placas aumenta con la gravedad de la enfermedad hasta un punto máximo, independientemente del tipo de placa, pero entonces alcanza un punto en el que se estabiliza o decrece (Thal, Glas, Schneider y Schober, 1997). Por lo tanto, la generación de placas de β-amiloide puede cesar cuando la degeneración neuronal y la pérdida sináptica está completa y tiene lugar la astrogliosis (Holmes, 2006).
1.2.1.3. Pérdida neuronal y neuroinflamación
Además de las placas seniles y los ovillos neurofibrilares, existen otras dos características moleculares de la Enfermedad de Alzheimer, que son la pérdida neuronal y la inflamación.
La pérdida neuronal en la Enfermedad de Alzheimer grave se da predominantemente en las neuronas piramidales largas de las capas III y V del neocórtex. Esa pérdida neocortical es más evidente en los lóbulos frontales y temporales, mientras que los lóbulos occipitales y parietales están menos implicados. También hay una pérdida sustancial de neuronas piramidales grandes en el hipocampo, en los núcleos basales de Meynert, en el locus coeruleus y en los núcleos del rafe. Esta pérdida de poblaciones neuronales en las regiones cerebrales afectadas en la Enfermedad de Alzheimer avanzada ocurre a lo largo de un periodo de tiempo prolongado de muchos años. Este patrón espacio-temporal de muerte celular es característico de una forma de muerte celular programada llamada apoptosis, y contrasta con la necrosis, en la cual las células mueren en masa (Holmes, 2006).
Respecto a la inflamación, en el cerebro normal, la microglía tiene una morfología muy característica con pequeños somas celulares y dendritas rectas y finas. En cambio, en el cerebro de los sujetos con Enfermedad de Alzheimer grave, la microglía se activa, agrandándose con dendritas tortuosas y alargadas, y congregando a su alrededor placas amiloides y neuronas en degeneración. Mientras que muchos de los cambios en las células gliales en la Enfermedad de Alzheimer pueden promover la degeneración neuronal, algunos de los cambios pueden representar respuestas adaptativas que intentan promover la plasticidad neuronal y la supervivencia, por lo que la microglía puede también eliminar β-amiloide así como producir toxinas y citoquinas que contribuyan al proceso neurodegenerativo (Holmes, 2006).