Como hemos comentado, el edema cerebral que se produce tras un ictus agudo puede resultar en un infarto maligno de la arteria cerebral media, condición que conlleva una alta mortalidad (en torno al 80% en ausencia de un tratamiento específico) y altas tasas de discapacidad entre los supervivientes [Treadwell SD, 2010]. Siendo así no es de extrañar que, a pesar de una baja incidencia, en nuestro estudio sea una de las complicaciones que conllevan un mayor impacto sobre la mortalidad hospitalaria. Estos datos están en línea con los del Berlin Stroke Register, que identificaron el edema cerebral con hipertensión intracraneal como la principal complicación en relación con la mortalidad hospitalaria en aquellos pacientes con estancias hospitalarias menores de una semana [Koennecke HC, 2011]. En el artículo 3.3 de la presente tesis doctoral, además, identificamos que en aquellos pacientes con menor gravedad inicial del ictus, el impacto de desarrollar esta complicación es aún mayor.
Con respecto al uso de biomarcadores para el manejo de esta complicación, en la literatura se ha descrito la asociación de los niveles de proteína glial S100B o fibronectina celular [Foerch C,
2004; Serena J, 2005] en plasma y el desarrollo de esta temida complicación. No obstante, su
potencia es bastante menor que la de la resonancia magnética con secuencia de difusión, que constituye un biomarcador sensible y específico para la predicción del infarto maligno de la ACM y que es ampliamente usado hoy en día a nivel asistencial, habiéndose convertido en ‘standard of care’ [Wartenberg KE, 2012]. En este contexto, parece difícil que el uso de biomarcadores plasmáticos pueda aportar algo más sobre la resonancia magnética, sobre todo teniendo en cuenta que la decisión que se debe tomar es la realización de una cirugía agresiva como es la hemicraniectomía, y aquí un resultado falsamente positivo o negativo del biomarcador tendía un impacto sobre el paciente. No obstante, tampoco la lesión en difusión alcanza precisión del 100%, ya que un volumen mayor de 145 cc a las 14 horas, a pesar de una sensibilidad del 100% alcanza una especifidad del 94%, mientras que en fases más precoces (primeras 6 horas), un volumen mayor de 82 cc, aunque alcanza un 98% de especificidad, pierde sensibilidad hasta un 52% [Oppenheim, 2000; Thomalla, 2010].
4.4.MANEJO DE LAS TERAPIAS DE REPERFUSIÓN MEDIANTE BIOMARCADORES SANGUÍNEOS
El activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) intravenoso ha constituido el único tratamiento disponible para el ictus agudo durante muchos años [The NINDS tPA study group,
1995; Hacke W, 2008], aunque recientemente las terapias de reperfusión endovasculares han
demostrado su eficacia en pacientes seleccionados con oclusión proximal de una arterial intracraneal [Berkhemer OA, 2015; Goyal M, 2015; Campbell BC, 2015; Jovin TG, 2015]. Sin embargo, estas terapias son costosas y no están disponibles en todos los centros, requiriendo muchas veces del traslado del paciente a centros dotados de la tecnología necesaria. También
67 el tiempo que se requiere para la aplicación de estas terapias es mayor, puesto que los equipos capaces de administrar este tratamiento pueden no estar físicamente en el hospital, y se requiere de la preparación de una sala de angiografía. De forma general, el ‘standard of care’ de las terapias de reperfusión en la fase aguda del ictus podría ser resumido de la siguiente manera:
Figura 6. ‘Standard of care’ de las terapias de reperfusión en el ictus agudo tras los ensayos clínicos de trombectomía endovascular
Como se aprecia en el esquema, actualmente el algoritmo de decisión se basa exclusivamente en el tiempo transcurrido y en la existencia o no de una oclusión arterial. Sin embargo, la respuesta a estas terapias, como hemos comentado en la introducción, es muy variable, pues el rt-PA no siempre consigue la recanalización arterial [Saqqur M, 2007], el vaso una vez recanalizado puede volver a ocluirse [Alexandrov AV, 2002], o en el caso de las terapias de reperfusión, incluso habiendo conseguido una recanalización completa, en muchos pacientes esta no se acompañará de una mejoría del pronóstico, constituyendo lo que se ha dado en llamar recanalización fútil [Hussein HM, 2010]. Además, ambos tratamientos tienen el riesgo de provocar la temida transformación hemorrágica. Disponer de herramientas predictivas que nos diesen información sobre qué pacientes tienen un perfil de mala respuesta al rt-PA, o bien un alto riesgo de transformación hemorrágica, permitiría optimizar e individualizar el tratamiento de reperfusión. De hecho, en la encuesta del anexo 7.2 de la presente tesis doctoral podemos comprobar cómo el uso de biomarcadores en el manejo de las terapias de reperfusión resulta de gran interés para los neurólogos, siendo considerado útil por un 82% de los participantes en la encuesta y muy útil por un 42%.
De esta forma, en los trabajos 3.4 y 3.5 de la presente tesis doctoral hemos estudiado el papel de dos biomarcadores relativamente novedosos que actúan sobre el sistema hemostático y
68 que se han visto recientemente alterados en el ictus agudo, como son la proteasa activadora del factor VII de la coagulación (FSAP) [Hanson E, 2012] o la proteasa de clivaje del factor de von Willebrand (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13-ADAMTS13) [McCabe DJ, 2015; Qu L, 2016].
Aunque preliminares, los resultados de estos trabajos muestran que ambos biomarcadores podrían ser utilizados para predecir la respuesta al tratamiento con rt-PA intravenoso antes de ser administrado. De hecho, niveles plasmáticos elevados del antígeno de FSAP o actividades plasmáticas reducidas de ADAMTS13 demuestran no solo una asociación independiente con la respuesta vascular en términos de recanalización, sino incluso una mejoría de la precisión de dicha predicción, evaluada en términos de área bajo la curva ROC, y una mejoría en la discriminación evaluada por el IDI. Si estos resultados fuesen confirmados en muestras mayores, la medida de estos dos biomarcadores podría ser empleada en procesos de toma de decisiones. Por ejemplo, en un paciente atendido en un hospital que no dispone de medios para realizar un tratamiento endovascular que presentase niveles elevados de antígeno de FSAP o actividad plasmática reducida de ADAMTS13, dada la previsión de un mal resultado del tratamiento intravenoso, el traslado a un centro capaz de realizar una trombectomía debería ser inmediato, sin esperar una posible respuesta al rt-PA, mientras que ante la previsión de una respuesta favorable, podríamos esperar al tratamiento con tPA y así evitar traslados innecesarios.
De confirmarse en estudios más amplios, la combinación estos predictores de respuesta al rt- PA con biomarcadores de transformación hemorrágica descritos previamente por nuestro grupo [Montaner J, 2003; Hernández-Guillamón M, 2010; Merino-Zamorano C, 2015] nos permitirían adoptar una estrategia personalizada en el abordaje del ictus agudo mediante terapias de reperfusión, que podría mejorar el resultado de las mismas y, por tanto, el pronóstico de los pacientes candidatos a estas terapias. Sin embargo esta línea de investigación tiene una importante limitación y es que, con el nuevo ‘standard of care’ en el que los pacientes son tratados con terapias de reperfusión, la evaluación de la respuesta al rt- PA será mucho más dificultosa en futuros estudios, ya que no dispondremos de datos de recanalización en la misma manera en que los hemos recogido hasta ahora.
4.5.PAPEL DE LOS BIOMARCADORES SANGUÍNEOS EN EL MANEJO DE LAS INFECCIONES