COMPROBACIÓN DEL MODELO MATEMÁTICO

Como se ha comentado en el apartado correspondiente a los materiales y métodos, la comprobación del modelo matemático propuesto se realizó sobre el total de 236 pacientes, utilizando para ello los resultados obtenidos con la muestra inicial de 140 pacientes. De este modo, se planteó la comprobación según tres vías de estudio distintas:

3.1. Primera comprobación del funcionamiento del modelo matemático

Esta primera comprobación consistió en la comparación de la probabilidad de supervivencia de los pacientes con, al menos, 6 ganglios linfáticos analizados con la probabilidad de supervivencia de los pacientes con menos de 6 ganglios linfáticos, dentro del grupo de pacientes que se clasificaron como pN0, cuyo comportamiento constituía el objetivo principal de investigación. Este número de 6 ganglios analizados fue el punto de corte escogido por ser el que se obtuvo con la fórmula del cálculo de probabilidades del teorema de Bayes para la serie inicial de 140 pacientes y que, ahora, se analizó en su comportamiento en cuanto a supervivencia utilizando la serie completa de pacientes N negativos. De este modo, 6 ganglios linfáticos fue el primer valor en el que la PFE fue menor o igual de 0,05 (exactamente, la PFE para 6 ganglios linfáticos analizados fue de 0,04).

Así, mediante el método de Kaplan-Meier se obtuvieron los resultados de supervivencia ya comentados en el apartado correspondiente y que se resumen en el siguiente gráfico:

Figura 56. Probabilidad de supervivencia a los 5 años en los pacientes con 6 o más ganglios analizados y en los pacientes con menos de 6 ganglios analizados

0 30 60 90 120 150

Seguimiento total meses

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Superviv enc ia acum 6 o más analizados No Sí No-censurado Sí-censurado Funciones de supervivencia

La significación estadística obtenida con la prueba del Log-Rank fue de 0,01, inferior, por tanto, a los valores previamente establecidos como estadísticamente significativos (p≤0,05). Así pues, según estos resultados, los pacientes con menos de 6 ganglios linfáticos analizados tendrían un pronóstico significativamente peor que los pacientes en los que se analizan, al menos, 6 ganglios. En consecuencia, el valor obtenido mediante el modelo matemático (6 ganglios), fue capaz de predecir la probabilidad de supervivencia de forma significativa para un grupo de pacientes concreto (los clasificados como pN0), discriminando perfectamente un grupo de riesgo como son los pacientes con menos de 6 ganglios analizados.

Cuando se hizo este mismo análisis de la probabilidad de supervivencia para 12 ganglios linfáticos en el mismo grupo pN0 de toda la serie, un punto de corte aceptado mayoritariamente en la literatura como el número ideal de ganglios que se deben analizar, se obtuvieron los resultados que se muestran a continuación:

Figura 57. Probabilidad de supervivencia a los 5 años en los pacientes con 12 o más ganglios analizados y en los pacientes con menos de 12 ganglios analizados

0 30 60 90 120 150

Seguimiento total meses

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Sup e rviven cia acum 12 o más analizados No Sí No-censurado Sí-censurado Funciones de supervivencia

Aunque en este gráfico parece evidente la diferencia en cuanto a la probabilidad de supervivencia de los pacientes con 12 o más ganglios linfáticos analizados, cuando se valoró la significación estadística mediante la prueba del Log-Rank, esta diferencia no fue significativa (p=0,23). Por tanto, el valor 12 no fue, según nuestros datos, un buen punto de corte para los pacientes pN0 en cuanto a su pronóstico de supervivencia o, al menos, no tan eficaz como el corte predicho por el modelo, ya que no fue capaz de discriminar, de manera significativa, el pronóstico de los pacientes con este número de ganglios y sin él.

En conclusión, la primera comprobación del modelo resultó estadísticamente satisfactoria y confirmó que el mínimo de ganglios analizados para los casos N negativos aconsejado por el modelo matemático constituían un punto de corte discriminatorio para determinar la probabilidad de supervivencia de los pacientes intervenidos por cáncer de colon, siempre, como se ha repetido, según la capacidad de detección ganglionar de este grupo de trabajo. Este modelo no confirmó que 12 ganglios linfáticos fuera el mejor punto de corte.

3.2. Segunda comprobación del funcionamiento delmodelo matemático

La segunda comprobación del modelo matemático propuesto en este trabajo consistió en la simulación de una situación hipotética tal que los pacientes clasificados inicialmente como pN0, pero en los que se habían analizado menos de 6 ganglios, es decir, aquellos pacientes que, según el modelo bayesiano, presentaban alto riesgo de mala clasificación ganglionar, fueron considerados como pacientes con ganglios positivos, y añadidos al grupo de los que realmente fueron así clasificados. De este modo, se estudió la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (sin recidiva diagnosticada) a los 5 años en los pacientes N+ y N-, tanto para la situación real como para la situación simulada, obteniendo los datos que se muestran en las figuras 58 y 59. Figura 58. Probabilidad de supervivencia a los 5

años en los pacientes con ganglios positivos y con ganglios negativos. Situación real.

Figura 59. Probabilidad de supervivencia a los 5 años en los pacientes con ganglios positivos y con ganglios negativos. Situación simulada.

0 30 60 90 120 150

Diagnóstico recidiva meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 S u p e rvive n c ia acum Ganglios positivos NO SI NO-censurado SI-censurado Funciones de supervivencia 0 30 60 90 120 150

Diagnóstico recidiva meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 S uperviv encia acum N+ simulado a 6 No Sí No- censurado Sí-censurado Funciones de supervivencia

En estos dos gráficos puede apreciarse que, a los 60 meses (5 años), las diferencias en la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad en la situación simulada son mucho más marcadas que en la situación real (las líneas de las curvas de Kaplan-Meier están más separadas). De hecho, la significación estadística con la prueba del Log-Rank se modificó de 0,30 en la situación real a 0,03 en la situación simulada. Es decir, en la situación simulada se alcanzó la significación estadística mientras que, en los pacientes en la situación real, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Una explicación plausible para este fenómeno podría ser que los pacientes en los que el modelo matemático había predicho que estaban en riesgo de mala clasificación (PFE > 0,05 ó <6 ganglios analizados) fueron realmente mal clasificados inicialmente y, al realizar la simulación, fueron clasificados como lo que realmente eran y no se había detectado: N+. Dicho de otra forma, los pacientes con menos de 6 ganglios analizados, al tener mayor probabilidad de estar mal clasificados, presentaron mejor predicción de la supervivencia libre de enfermedad cuando se consideraron N+ que cuando se consideraron N-.

En conclusión, esta segunda comprobación del modelo, en cuanto a la recidiva, también fue satisfactoria, de modo que los pacientes con menos de 6 ganglios analizados fueron, posiblemente, mal clasificados como N0 en un elevado porcentaje de casos y, al ser “reclasificados” como N+, se predijo con mayor exactitud la supervivencia libre de enfermedad.

3.3. Tercera comprobación del funcionamiento del modelo matemático

Basándose en el modelo de comprobación anterior, se planteó la posibilidad de que las variaciones en la clasificación ganglionar pudiesen influir también en la clasificación por estadios y ésta, a su vez, en la probabilidad de supervivencia global a los 5 años. Dada la sencillez de aplicación y su compatibilidad con el sistema de estadificación TNM, para este análisis se utilizó el sistema de estadificación de Dukes, al cual se añadió, con finalidad investigadora, la categoría D (afectación metastásica a distancia). Así, los pacientes N- con menos de 6 ganglios analizados fueron considerados nuevamente como potencialmente positivos para afectación ganglionar (N+) y se recalcularon los estadios según la clasificación de Dukes para esta nueva -y simulada- situación ganglionar.

Las gráficas que permitieron la comparación se muestran en la figura 60 y en la figura 61.

Figura 60. Probabilidad de supervivencia a los 5 años según la clasificación de Dukes. Situación real.

Figura 61. Probabilidad de supervivencia a los 5 años según la clasificación de Dukes. Situación simulada.

0 30 60 90 120 150

Seguimiento total meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 S u p e rvive n c ia acum Clasificación de Dukes A B C D A-censurado B-censurado C-censurado D-censurado Funciones de supervivencia 0 30 60 90 120 150

Seguimiento total meses 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 S upervi v enci a ac um Dukes simulado a 6 A B C D A-censurado B-censurado C-censurado D-censurado Funciones de supervivencia

En ambas situaciones, se alcanzó la significación estadística, de modo que, en la situación real y en la situación simulada, ésta obtuvo valores inferiores a 0,001 (p<0,001). No obstante, el estudio pormenorizado de estas gráficas revela datos muy interesantes. Así, en el primer caso (situación real), los pacientes clasificados como estadio B y los pacientes clasificados como estadio C presentaron curvas de supervivencia muy similares, incluso llegando a entrecruzarse. Es decir, en esta situación, la clasificación de Dukes no fue capaz de predecir correctamente la supervivencia a los 5 años en los pacientes con estadio B y C, al ser ésta prácticamente superponible, incluso gráficamente se observa que los pacientes Dukes C ofrecen ligeramente un mejor pronóstico que los B, a los 5 años, lo cual supondría un mal funcionamiento de la clasificación. En esta situación, la significación estadística global obtenida, probablemente esté altamente influida por la manifiesta peor supervivencia de los pacientes del estadio D, no siendo significativa para los pacientes en estadio B y C de Dukes, posiblemente porque la muestra quedó demasiado reducida en estos subgrupos.

Por el contrario, en el caso de la situación ganglionar simulada de acuerdo con el modelo, las gráficas se correspondieron claramente con lo que cabría esperar de una clasificación con fines predictivos como es la clasificación de Dukes. En esta gráfica, los pacientes en estadio A tuvieron mayor probabilidad de supervivencia (a los 5 años y de forma global) que los pacientes en estadio B y éstos, a su vez, mejor que los

pacientes en estadio C y que los pacientes en estadio D. La diferencia significativa en el valor de la p también aquí estará influida importantemente por el estadio D, pero la mejor discriminación entre los estadios B y C es evidente a simple vista.

Así pues, utilizando el modelo matemático propuesto y las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, se puede considerar que los pacientes N- con menos de 6 ganglios analizados son un grupo de mayor riesgo y, en ellos, es altamente probable que la clasificación sea errónea. De hecho, la clasificación de Dukes predijo mejor el pronóstico cuando éstos se consideraron como pacientes N+ que cuando se consideraron pacientes N-.

3.4. Conclusión sobre la comprobación del funcionamiento del modelo matemático

Aunque la comprobación de un modelo matemático basado en la probabilidad condicional de Bayes, como el que se ha propuesto en este trabajo de tesis, no puede realizarse de una manera exacta -por las propias leyes que rigen la probabilidad-, las aproximaciones propuestas anteriormente parecen demostrar que los pacientes N- en los que se analizan menos de 6 ganglios linfáticos constituyen un grupo de riesgo para una clasificación incorrecta. Esta cifra (6 ganglios linfáticos) supuso un buen punto de corte para predecir la supervivencia y sirvió también para demostrar que los pacientes con menos de 6 ganglios analizados, posiblemente, se clasificaban frecuentemente de forma errónea como N-, modificando considerablemente tanto la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad como la probabilidad de supervivencia global de este grupo de pacientes.

Como se ha visto anteriormente, el cáncer colorrectal es uno de los cánceres más frecuentes en el mundo occidental, con una incidencia estimada de más de 400.000 nuevos casos diagnosticados durante el año 2006 en Europa.55 _{De este modo, aunque en} el estado español las cifras de incidencia son inferiores a las de la mayoría de países comunitarios, este tipo de cáncer representó el más frecuentemente diagnosticado en el periodo comprendido entre 1997 y 2000, y esta tendencia no parece disminuir en los últimos años o, incluso, existe una tendencia al incremento.131

En este contexto epidemiológico, y con la conocida importancia que tiene la afectación ganglionar en el pronóstico y en el tratamiento de los pacientes con este tipo de cáncer, se enmarcó el presente estudio. A continuación se discuten los puntos más importantes del mismo, dando una visión amplia del problema planteado, abriendo así las puertas de futuras e importantes investigaciones sobre este tema. Para ello, con el objetivo de clarificar la exposición del mismo, se ha divido este apartado, con algunas obligadas adaptaciones, en las mismas secciones en las que se dividió el apartado de la introducción.