ESTRUCTURA DEL ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO (ADN)
PROCESOS BIOLÓGICOS
30.1
30.2
Es un polímero formado por unas unida- des llamadas nucleótidos y en su estructu- ra primaria podemos distinguir: A) el ácido fosfórico, que suministra un grupo fosfato;
B) un azúcar, desoxirribosa (pentosa cícli-
ca (5 carbonos)) y C) bases nitrogenadas, que son de dos tipos: purinas (adenina y guanina), derivando de la purina, y piri- midinas (citosina y timina; esta última es sustituida por el uracilo en el ARN), que derivan de la pirimidina. La timina es es-
Resaltamos la replicación del ADN, que haremos referencia a continuación, la trans-
cripción (consiste en copiar la información
de una parte del ADN en un ARN) y la tra-
ducción (es la copia de la información ge-
nética del ARN en una secuencia determi- nada de un proteína). REPLICACIÓN DEL
ADN: es el proceso por el cual se copia el
ADN de la célula madre para formar el ADN de las células hijas, que será idéntico entre ellos tres. Se trata de una reacción de poli- merización; es decir, formar un enlace fosfo- diéster entre nucleótidos. Los enzimas que
pecífica del ADN, mientras que el uracilo lo es del ARN.
La unión de la base a la pentosa se llama
nucleósido, y la de este al ácido fosfórico
se denomina nucleótido. Los nucleótidos son los monómeros que forman largas ca- denas mediante enlaces fosfodiéster. El modelo estructural del ADN aceptado es el de la doble hélice, propuesto por Watson y Crick.
intervienen son las ADN polimerasas, de las que se conocen tres, siendo la III la más compleja y principal en este proceso. Otros enzimas que intervienen son las helicasas (separan las dos cadenas del ADN origen), topoisomerasas (desenrollan el ADN), pro- teínas fijadoras de ADN (estabilizan las ca- denas separadas), primasas (sinterizan el cebador, que es un pequeño fragmento de ARN, para que puede actuar la ADN polime- rasa III) y ADN ligasas (unen los trozos de cadena formados).
Son las alteraciones en la molécula del ADN consecuencia de errores en la repli- cación. De todos los tipos descritos, des- tacamos las silenciosas (el error no es re- levante para el gen, hay un cambio en una de las bases, de tal manera que el triplete de nucleótidos se modifica, pero sigue co- dificando el mismo aminoácido); favora-
Otras interesantes son; conductoras (dri- ver), que confieren a la célula una ventaja fundamental para que se transforme; ac-
bles (conllevan ventajas adaptativas, son
raras, pero fundamentales en la evolución) y deletéreas (generan una dificultad para crecer y reproducirse, incluso la muerte (le-
tales)). En función del cambio que se pro-
duce en la molécula de ADN, pueden ser clasificadas como:
cionable, que tienen además un abordaje
terapéutico, y pasajeras, que no confieren ninguna ventaja a la célula.
MUTACIONES
30.3
Las células proliferativas sintetizan ADN durante la fase S del ciclo celular. Hay dos rutas metabólicas para la formación de nu- cleótidos: A) de novo: se efectúa a partir de precursores simples y B) de recuperación/ salvamento: se utilizan bases y nucleósidos existentes en la células, ya sean provenien- tes de la dieta o de la degradación de ácidos nucleicos. En Medicina Nuclear nos interesa la timidina que es incorporada al ADN, pero no al ARN, por su relación con el radiofár- maco 18F-FLT (18F-fluor 3´-deoxi-3´-L-fluor- timidina), considerado como un marcador de proliferación celular.
En la vía de recuperacion la 18F-FLT, como los nucleósidos, entra en la célula de un modo pasivo o bien mediante un transporte dependiente de Na+. Luego es fosforilada por la timidinquinasa 1 (TK1) a 18F-FLT monofosfato, difosfato y trifosfato, quedan-
do atrapada en la célula, pero sin incorpo- rarse al ADN, motivado por la sustitución de un OH por un átomo de 18F. La timidina su- fre los mismos mecanismos, pero se incor- pora al ADN. Existe otra vía metabólica (de novo) en la que el deoxiuridina monofos- fato (dUMP) pasa directamente a timidina monofosfato, merced a la enzima timidilato sintetasa, y sigue el proceso. Esta vía es la que determina que la 18F-FLT no refleje exactamente la proliferación celular, pues no se relaciona con la misma.
La TK1 es una enzima vital en la vía “sal- vaje” de la síntesis de ADN y alcanza el máximo de concentración al final de G1 y S. Asimismo, está muy aumentada en las células tumorales, pero su regulación no es siempre dependiente del ciclo celular como ocurre en las células normales.
SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS
30.4
Sustitución de una base por otra:
Transición: si el cambio es de una base por otra del mismo grupo.
Transversión: si se cambia una base púrica por una pirimidínica o al revés. Inserción de un par de bases o de nucleótidos.
METIONINA
30.5
Junto a la histidina, isoleucina, leucina, lisi- na, fenilalanina, treonina, triptófano y vali- na, la metionina es un aminoácido esencial; es decir, no puede ser sintetizado por el organismo. Juega un importante papel en la síntesis de proteínas y es imprescindi- ble para sintetizar cisteína (el organismo convierte la metionina en cisteína , que es el precursor del glutation, potente antioxi- dante), carnitina, creatina fosfatidilcolina y taurina.
El término célula stem se refiere a una pe- queña porción de células tumorales (< 0,1 %) que se caracterizan por su capacidad de repoblar un tumor durante mucho tiem- po (son capaces de dar lugar a todos los tipos celulares que se encuentran en un tumor) y por retener la habilidad de rege- nerase de un modo continuo. Así pues, sus dos principales características son: la autorrenovación y la producción de células progenitoras que pueden diferenciarse en células más maduras y diferenciadas. No son autónomas de un modo total y en sus efectos biológicos juega un importante pa- pel el microambiente tumoral.
Se han involucrado en la génesis de los tu- mores y el modelo de carcinogénesis de las células stem difiere del clásico modelo “es- tocástico”, según el cual los tumores serían consecuencia de mutaciones (4-6) al azar y una posterior selección clonal. Así pues, diferentes tipos de células tendrían esa capacidad de transformación relacionada con el microambiente en el que se sitúan.
Se presenta como dos isómeros estructura- les (forma D con gran capacidad antioxidan- te y no precursor de proteínas y la forma L, que se utiliza en la síntesis de proteínas) y es el principal donador de grupos metilo. Puede ser obtenida a partir de betaína y homocis- teina, interviene en el metabolismo lipídico (traslada la grasa hasta las células para ser metabolizada y previene la hipercolesto- remia y enfermedades cardiovasculades), disminuye los niveles séricos de histamina y reduce el efecto de los radicales libres.
El modelo de carcinogénesis inducido por las células stem es comparable con el mo- delo multietapas, donde al menos dos mu- taciones son requeridas en la célula stem y en su célula progenitora Resulta interesante recordar que las células stem se localizan en nichos hipóxicos y para poder sobrevi- vir utilizan la glucolisis, por lo que tienen las vías bioquímicas PTEN/PIK3/Akt y la FOXO3a muy activas. También tienen muy potenciada la vía p38MAPK y p16 lo que les permite tener una mayor proliferación celu- lar. Muchas células stem pueden ser defini- das a través de ciertas peculiaridades anti- génicas. Ellas intervienen activamente en la heterogeneidad tumoral y en la resistencia a las terapias y pueden sufrir cambios epi- genéticos en su dinámica evolutiva.
En lo referente a la mama, existen estudios que apoyan el hecho de que las células epiteliales luminales y mioepiteliales, com- ponentes estructurales de la unidad duc- to-lobulillar terminal de la mama, tengan un origen común a partir de una célula stem o