Consideraciones generales sobre los lanzamientos al cesto

The  nosological  roots  of  affective  disorders  were  planted  in  the  notion  that  they  were  functional  pathologies  –  that  is  the  mood  and  behavioural  disturbances  occurred  without  obvious  structural  organic  cause.  Without  known  brain  dysfunction,  there  was  therefore  little  reason  to  expect  patients  to  exhibit  deficits  on  neuropsychological  evaluation. However, almost fifty years ago Kiloh (1961) described a series of patients with  psychiatric  illnesses  (predominantly  depression)  whose  symptoms  mimicked  the  cognitive  changes seen in patients with dementia (Kiloh, 1962). As the cognitive symptoms tended to  remit  when  the  depression  was  treated,  Kiloh  termed  it  pseudo‐dementia.  By  the  eighties  and  early  nineties  methodologically  rigorous  systematic  studies  of  neuropsychological  function  emerged  contrasting  patients  with  major  depression  or  bipolar  disorder  with  healthy  comparison  subjects.  Although  rarely  performing  as  poorly  as  patients  with  dementia  (Christensen  et  al.,  1997),  depressed  patients  and  patients  with  bipolar  disorder  showed  deficits  when  acutely  unwell  with  either  depression  or  mania  (Clark  et  al.,  2001,  Kurtz and Gerraty, 2009, Martinez‐Aran et al., 2004b, Zakzanis et al., 1998). 

Focusing  specifically  on  bipolar  disorder,  there  is  also  evidence  that  cognitive  impairment during an acute episode fails to remit fully when symptoms improve. There are  in  excess  of  50  studies  that  have  investigated  at  least  one  aspect  of  cognitive  function  in  euthymic  patients  with  bipolar  disorder.  Five  independent  research  groups  have  published  meta‐analyses  which  have  shown  very  similar  results  –  euthymic  patients  with  bipolar  disorder show deficits in several areas, but most prominently in verbal memory and aspects 

of executive function (Arts et al., 2008, Bora et al., 2009, Kurtz and Gerraty, 2009, Robinson  et al., 2006, Torres et al., 2007). Visual memory has been less commonly investigated, but in  the most recent meta‐analysis showed an effect size similar to that for verbal memory. It is  worth considering these findings a little further.  COGNITIVE FUNCTION IN EUTHYMIA    The following section is based on a systematic literature search (see Appendix 1 for  full  details).  However,  owing  to  the  number  of  good  quality  reviews  and  meta‐analyses  already available in this area (e.g. Arts et al., 2008, Bearden et al., 2001, Bora et al., 2009,  Kurtz and Gerraty, 2009, Robinson et al., 2006, Torres et al., 2007) it was considered more  appropriate to provide a selective review of the data most pertinent to the present study. 

Table 1.1 below summarises the results of the meta‐analyses of cognitive function in  euthymic  patients with bipolar disorder. The meta‐analyses all draw on a common pool  of  studies  and  overall  there  is  broad  agreement  between  them.  The  difference  between  the  highest and lowest reported effect sizes for any given measure vary between 0.01‐0.48. In  general  there  is  better  agreement  for  the  verbal  and  visual  memory  measures  than  the  executive  and  attention  measures.  On  closer  inspection  of  the  data,  the  differences  in  the  attention  measures  most  likely  relate  to  methodological  differences  in  how  data  from  different measures was combined (particularly the continuous performance test measures,  which were derived from several different but similar tasks). 

The  effect  sizes  are  largest  for  measures  of  executive  function,  verbal  list‐learning  and  visual  memory.  The  lowest  effect  sizes  are  reported  for  visual  copy,  immediate  verbal  memory,  and  recognition  memory.  The  only  test  index  reported  by  each  meta‐analysis  to  show a large effect size is total learning on the verbal memory list‐learning tasks.  Within the executive functions, verbal fluency by letter and categories achieved on  Table 1.1: Comparison of effect sizes (Cohen’s d) from the five meta‐analyses  Test Index  Robinson  2006  Torres 

2007  Arts 2008  Bora 2009  Kurtz 2009  Executive    Category fluency  1.09  ‐  0.75  ‐  0.75    Stroop  0.63  0.71  0.73  0.76  0.75    Trail Making Test B  0.78  0.55  0.73  0.86  0.73    Reverse Digit Span  0.98  0.54  1.02  0.75  0.65    WCST Perseverative Errors  0.76  ‐  0.72  0.70  0.61    WCST Categories Achieved  0.62  0.69  0.49  0.66  0.54    Letter Fluency (FAS)  0.34  0.47  0.47  0.60  0.51  Verbal Memory    A/CVLT total learning  0.90  0.81  ‐  0.85  0.81    A/CVLT short delay recall  0.73  0.74  0.82  0.73  ‐    A/CVLT long delay recall  0.71  0.72  0.85  0.77  0.78    A/CVLT recognition  ‐  0.43  ‐  0.44  ‐    Forward Digit Span  0.47  ‐  0.37  0.37  0.41    WMS verbal memory  immediate recall  ‐  ‐  ‐  ‐  0.63    WMS verbal memory  delayed recall  ‐  ‐  ‐  ‐  0.92  Visuospatial    ROCF copy  ‐  ‐  0.22  0.23  0.26    ROCF immediate recall  ‐  ‐  0.62  0.59  0.73    ROCF delayed recall  ‐  ‐  ‐  ‐  0.80    WAIS Block Design  ‐  ‐  ‐  ‐  0.55  Attention & Psychomotor    CPT reaction time  0.60  0.62  ‐  ‐  ‐    CPT sensitivity  0.48  0.74  0.58  0.83  0.69    WAIS DSST  0.59  0.79  0.84  0.75  0.66    Trail Making Test A  0.52  0.60  0.58  0.69  0.65 

Key:  White   Small effect size (0.2≤d<0.5)        Medium effect size (0.5≤d<0.8)           Large  effect size (d≥0.8) 

WCST, Wisconsin Card Sorting Test; A/CVLT, Rey/California Auditory Verbal Learning Test; WMS,  Wechsler Memory Scale; ROCF, Rey‐Osterrieth Complex Figure; WAIS, Wechsler Adult Intelligence  Scale; CPT, Continuous Performance Test; DSST Digit Symbol Substitution Test 

the Wisconsin Card Sorting Test consistently show lower effect sizes (generally d<0.65) than  the  other  executive  functions.  The  remaining  measures  show  a  very  similar  degree  of  impairment (generally 0.7<d<0.8). 

The evidence indicates relatively broad impairment in patients with bipolar disorder,  with  the  most  pronounced  impairment  in  verbal  memory,  visual  memory,  and  several  aspects  of  executive  function  (e.g.  category  fluency,  inhibition,  set‐shifting  and  mental  manipulation). Discounting a few extreme results, the largest deficits tend to be in the range  0.7<d<0.85. 

COGNITIVE DYSFUNCTION AS AN ENDOPHENOTYPE 

There  has  been  much  debate  about  whether  cognitive  dysfunction  in  bipolar  disorder could be an endophenotype. The observed behaviours and symptoms that form the  phenotype of bipolar disorder show significant heterogeneity both between individuals and  within an individual over time. Some of this heterogeneity is inherent in the criterion‐based  diagnostic  system  used  to  define  the  limits  of  what  comprises  the  illness.  Two  different  individuals with ostensibly the same diagnosis can have remarkably different presentations,  to the extent it may be feasible to question whether they have the same underlying illness.  The  difficulty  for  research,  particularly  that  which  is  focused  on  the  underlying  genetics,  is  identifying aspects or traits of the illness that lie somewhere between the genotype and the  phenotype  –  a  so‐called  endophenotype  –  that  can  be  used  to  identify  subgroups  of  individuals more likely to share commonalities in their illness pattern or aetiology. 

To satisfy the criteria expected of an endophenotype, cognitive dysfunction needs to  be  demonstrated  to  be  associated  with  the  illness,  independent  of  mood  state,  heritable,  and  present  in  relatives  of  those  with  the  disorder  more  commonly  than  observed  in  the  background population (Hasler et al., 2006). It performs variably on these four criteria. 

Firstly, with respect to association with the illness, although there is a large body of  evidence  (described  above)  showing  that  patients  with  bipolar  disorder  perform  more  poorly  than  healthy  controls  on  neuropsychological  assessment,  there  is  no  convincing  evidence  that  the  deficits  observed  are  specific  to  bipolar  disorder.  Patients  with  schizophrenia  (Barch,  2009),  obsessive  compulsive  disorder  (Aigner  et  al.,  2007,  Segalas  et  al.,  2008),  major  depression  (Austin  et  al.,  1999,  Paradiso  et  al.,  1997),  or  personality  disorders (Dinn et al., 2004, Monarch et al., 2004, Ruocco, 2005) also show impairments on  many of the same cognitive measures. This may reflect the broad‐based sensitivity of many  of the neuropsychological measures commonly used, or that similar cognitive processes are  affected in a variety of psychiatric pathologies. 

Secondly, the deficits are independent of mood state, in that there are a core set of  impairments  noted  in  euthymic  patients,  but  symptomatic  patients  tend  to  show  a  more  extensive  range  of  deficits  than  those  who  are  well.  There  is  also  some  debate  about  the  level  of  subsyndromal  symptoms  that  are  relevant  in  terms  of  their  impact  on  neuropsychological function. Studies of euthymic patients rarely recruit individuals with no  symptoms at all, but rather those with very low levels of symptoms that – in the context of  their illness – reflects a state of relative wellness. However, most studies report significant  differences between patients and controls on their symptom levels, even in patients whose  scores  are  nonetheless  very  low.  Although  statistical  control  for  symptom  levels  rarely  renders  all  neuropsychological  differences  statistically  non‐significant,  a  question  remains  whether  statistical  techniques  can  reasonably  correct  for  something  that  is  fundamentally  different  between  the  groups  rather  than  a  difference  that  has  simply  arisen  by  the  misfortune  of  chance  –  the  former  representing  circumstances  under  which  covariance  techniques  are  inappropriate  (Strauss  and  Allred,  1987).  Analysis  of  covariance  (ANCOVA)  was originally designed to increase power to detect between‐group differences by reducing  within‐group variance that had arisen due to chance differences between groups. ANCOVA 

therefore  assumes  random  allocation  to  groups.  Patients  and  controls  are  not  allocated  randomly to groups and measures such as symptom scores do not vary randomly between  the  groups.  Instead  they  tend  to  vary  systematically  and  are  in  fact  intrinsically  related  to  group membership. Using symptom scores as covariates in these circumstances is generally  inappropriate  and  may  under‐correct  for  their  ‘true’  effects,  that  is  statistically  significant  differences may remain evident when they ought not to. 

Thirdly, with regard to heritability, although there is evidence that cognitive function  in general shows a degree of heritability, there is only a single study investigating heritability  of cognitive function specifically in bipolar disorder (Antila et al., 2007). This study reported  a statistically significant degree of heritability for psychomotor speed, working memory, and  executive  function,  but  no  significant  heritability  for  verbal  learning.  This  is  an  interesting  finding  given  that  verbal  learning  is  one  of  the  areas  of  greatest  impairment  in  bipolar  patients, yet it does not show evidence of heritability. In a similar vein, Szoke et al reported  significant familial resemblance between bipolar patients and their first degree relatives for  executive  function  and  psychomotor  speed  measures  (no  other  domains  were  assessed  in  this study) (Szoke et al., 2006). Taken together these results provide evidence that cognitive  function in bipolar disorder is heritable and some of the areas showing heritability are those  where  impairment  has  been  found  in  patients.  However,  the  studies  to  date  have  only  included  patient  samples  where  bipolar  disorder  runs  in  the  family  and  have  comprised  probands  and  their  first  degree  relatives  (with  only  a  small  subsample  of  second  degree  relatives  in  the  study  by  Antila  et  al).  Study  samples  with  a  greater  range  of  relatedness  which also include cases with no prior family history of the illness are necessary to build on  these initial findings. Also, one of the most robust areas of cognitive impairment in bipolar  disorder  –  verbal  memory  –  did  not  show  significant  heritability.  If  confirmed  in  further  studies, this anomaly would require investigation and may hint at the possibility that there is  more than one process leading to cognitive impairment in bipolar disorder. 

Finally,  there  is  evidence  that  unaffected  first  degree  relatives  of  patients  with  bipolar  disorder  show  subtle  cognitive  impairments  when  contrasted  with  healthy  individuals  with  a  benign  family  psychiatric  history  (Ferrier  et  al.,  2004,  Keri  et  al.,  2001,  Sobczak  et  al.,  2002,  Zalla  et  al.,  2004).  The  deficits  are  smaller  in  magnitude  than  those  found  in  patient  samples  and  are  generally  restricted  to  verbal  memory  and  executive  function. However, some studies have investigated individuals below the mean age of onset  of bipolar disorder and in any study including high risk groups some of the participants may  yet go on to develop the condition. Without a substantial period of follow‐up it is therefore  not  possible  to  ascertain  whether  in  some  of  these  individuals,  the  cognitive  deficits  are  a  prodromal sign of illness.  

All  in  all,  on  present  evidence  alone,  there  is  not  strong  support  for  cognitive  dysfunction  as  an  endophenotype  in  bipolar  disorder.  However,  the  state  of  the  evidence  itself is somewhat lacking. There is a growing trend for studies to divide patient samples on  potentially relevant characteristics, such as history of psychosis, substance misuse, level of  social functioning and other severity of illness indicators, which is beginning to provide more  detail about factors relevant for cognitive functioning in bipolar disorder (Ferrier et al., 1999,  Glahn  et  al.,  2007,  Martinez‐Aran  et  al.,  2008,  Van  Gorp  et  al.,  1998).  Some  studies  are  beginning to delve into greater depth to understand the core processes behind the reported  deficits, using novel tasks or novel analysis methods to attempt to tease apart the multiple  different  processes  which  contribute  to  any  single  neuropsychological  task  (Glahn  et  al.,  2006,  Thompson  et  al.,  2007,  Thompson  et  al.,  2006).  Although  in  its  infancy,  this  line  of  inquiry  may  ultimately  result  in  the  development  of  more  specific  test  batteries  that  are  better able to indicate the major factors driving impaired performance. 

AETIOLOGICAL ISSUES 

One  of  the  major  issues  that  remains  largely  unknown  is  when  cognitive  function  develops in bipolar disorder. Does it pre‐date illness and therefore potentially hold insights  into  the  underlying  pathology,  or  does  it  develop  after  mood  symptoms  and  shed  light  on  the  consequences  of  the  disorder  or  its  treatment?  The  gold  standard  evidence  –  prospective longitudinal data including the pre‐illness period – is rare and so inferences have  to be made from a variety of study designs. 

LONGITUDINAL STUDIES 

PROSPECTIVE STUDY 

There  has  been  one  longitudinal  prospective  study  of  individuals  at  high  risk  for  mood  disorder,  which  reported  that  two  thirds  of  individuals  who  met  criteria  for  bipolar  disorder by early adulthood had shown impaired performance on the Wisconsin Card Sorting  Test (WCST) when assessed in adolescence (Meyer et al., 2004). In contrast, only one fifth of  those  who  developed  unipolar  major  depression  showed  impaired  WCST  performance,  which  was  comparable  to  the  rate  found  in  those  who  did  not  develop  any  major  mood  disorder.  However,  this  study  involved  only  a  small  number  of  participants  who  ultimately  developed bipolar disorder (n=9), two of whom already had bipolar disorder in adolescence.  A larger study is necessary to confirm this finding. 

RETROSPECTIVE STUDIES 

Three retrospective studies conducted in countries with comprehensive population  registers  used  cohorts  of  conscripts  to  examine  the  association  between  cognitive  performance  at  conscription  and  subsequent  development  of  psychiatric  disorder  (Reichenberg  et  al.,  2002,  Tiihonen  et  al.,  2005,  Zammit  et  al.,  2004).  Zammit  et  al  (2004)  reported  no  relationship  between  IQ  and  bipolar  disorder  (whereas  low  IQ  was  associated 

with  later  development  of  schizophrenia).  Similarly,  Reichenberg  et  al  (2002)  reported  no  relationship  between  cognitive  performance  and  later  diagnosis  of  nonpsychotic  bipolar  disorder in a cohort of Israeli conscripts. In contrast, Tiihonen et al (2005) reported that poor  performance  on  the  visuospatial  reasoning  subtest  of  the  Finnish  Defence  Forces  Basic  Ability Test was associated with later hospitalisation for bipolar disorder and schizophrenia.  However,  bipolar  disorder  was  associated  with  spared  or  superior  performance  on  the  mathematics subtest, whereas schizophrenia was associated with poor performance on this  subtest.  Performance  on  the  verbal  reasoning  subtest  did  not  (independently)  predict  subsequent psychiatric illness. Neither the Zammit et al (2004) study nor the Reichenberg et  al (2002) study examined performance subscales of the IQ tests. The relationship reported in  the  Tiihonen  et  al  (2005)  study  was  specifically  with  hospitalization  for  bipolar  disorder  rather than simply diagnosis of bipolar disorder, which diverges from the other two studies.  This  may  account  for  the  apparent  differences  between  them;  those  who  go  on  to  have  episodes  severe  enough  to  require  hospitalization  may  be  more  likely  to  show  cognitive  difficulties. 

These retrospective case‐register studies suffer several limitations ‐ notably the tests  used  are  usually  generic  tests  suitable  for  mass‐administration  or  for  administration  with  relatively  little  training;  the  tests  are  aimed  to  identify  strengths  and  weaknesses  for  channeling  recruits  into  their  most  appropriate  role,  they  are  not  designed  to  detect  cognitive  impairment  and  their  psychometric  properties  for  that  purpose  remain  largely  unexplored;  psychiatric  symptoms  are  not  thoroughly  assessed  at  the  time  of  testing  (beyond  medical  checks  to  establish  sufficient  health  for  serving  in  the  armed  forces)  and  some  individuals  may  already  be  showing  symptoms  or  prodromal  signs  of  illness  that  are  not acute or severe enough to be detected. Nonetheless, the naturalistic nature of the data  and  the  large  sample  sizes  make  these  studies  a  rich  source  of  information,  and  have  indicated that in generic assessment any prodrome to bipolar disorder is at best subtle and 

for  the  majority  of  individuals  does  not  represent  markedly  anomalous  cognitive  function  before the onset of symptoms. 

POST‐ONSET LONGITUDINAL STUDIES 

After onset of illness, is there any evidence that cognitive performance declines over  time?  There  are  a  small  number  of  test‐retest  studies  that  begin  to  address  whether  cognitive  function  shows  deterioration  over  the  course  of  the  illness  (Balanza‐Martinez  et  al., 2005, Gildengers et al., 2009, Mur et al., 2008). The longest of these ‐ conducted over a  three‐year interval ‐ reported evidence of cognitive impairment at both baseline and follow‐ up, but no evidence of significant deterioration between assessments (Balanza‐Martinez et  al., 2005). In a similar study conducted over two years, again patients showed evidence of  impairment  but  the  authors  reported  no  significant  deterioration  between  assessments  (Mur et al., 2008). However, there was a significant interaction between group and time for  verbal learning, such that patients with bipolar disorder worsened slightly over time whereas  controls  showed  a  slight  improvement.  Given  that  neither  change  was  significant  in  itself,  the  authors  dismissed  the  finding  and  focused  on  the  persistent  and  stable  executive  function  impairment  seen  in  the  patients.  However,  the  differential  trajectory  of  memory  function between patients and controls may be of importance. To clarify whether this was  indicative  of  a  difference  between  the  groups,  further  analysis  comparing  performance  at  the  endpoint  controlling  for  baseline  performance,  or  analysis  of  predicted  scores  at  endpoint  accounting  for  baseline  performance  and  practice  effects  would  have  been  informative.  This  relatively  subtle  suggestion  of  differential  memory  function  in  bipolar  patients may be indicative of a genuine effect that would be more evident in a larger sample  followed‐up for a longer period of time. 

A few studies have focused specifically on older patients with bipolar disorder. Depp  et al (2008) reported no difference in the trajectory of cognitive change in middle‐aged and 

older bipolar patients compared to healthy controls over 1‐3 years of follow‐up, but they did  note  greater  within‐subject  variation  in  the  participants  with  bipolar  disorder  than  either  healthy  controls  or  a  comparison  group  with  Schizophrenia  (Depp  et  al.,  2008).  However,  participants  in  this  study  were  not  necessarily  euthymic  or  in  the  same  mood  state  at  the  two  different  testing  points  (in  contrast  to  some  other  similar  studies).  The  baseline  demographic data indicate that the bipolar patients were experiencing a higher mean level  of depressive symptoms with a larger variance than the other groups which may account for  the greater variation in performance. In a sample of older patients with bipolar disorder (all  over  50  years  of  age),  Gildengers  et  al  (2009)  showed  evidence  of  more  rapid  cognitive  decline  over  the  period  of  three  years  compared  to  healthy  controls.  Using  a  generic  dementia‐screening  battery  administered  annually,  bipolar  patients  showed  impairment  at  all time points, and whereas controls showed only a slight decline in performance over the  three  years,  the  patient  sample  showed  gradual  deterioration  year  on  year.  By  the  end  of  the  study  eight  patients  scored  below  the  cut‐off  for  dementia,  in  contrast  to  none  of  the  participants  in  the  control  group.  This  study  suffered  large  attrition,  with  less  than  fifty  percent  of  the  initial  sample  remaining  in  the  study  by  the  finial  assessment  point,  which  may  have  influenced  the  results  especially  as  attrition  was  higher  amongst  the  relatively  younger  participants.  Likewise,  although  the  average  age  of  illness  onset  for  the  whole  sample was consistent with that usually seen for the disorder (late‐twenties/early thirties),  the range indicated there was at least one individual with very late onset (>70 years). Late