Consideraciones generales y mecanismo de reacción

3.1.1.3. Empleo de ligandos arsina en la reacción de Heck 3.1.2. Reacción de Stille

3.1.2.1. Consideraciones generales y mecanismo de reacción 3.1.2.2. Empleo de ligandos biarilo en la reacción de Stille 3.1.2.3. Empleo de ligandos arsina en la reacción de Stille

3.2. OBJETIVOS

3.2.1. Objetivo general 3.2.2. Objetivos específicos

3.3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

3.3.1. Evaluación de los ligandos biarilarsina en la reacción de Heck 3.3.2. Evaluación de los ligandos biarilarsina en la reacción de Stille 3.3.3. Aplicación sintética de las reacciones de Stille-Heck acopladas

3.4. CONCLUSIONES 3.5. BIBLIOGRAFÍA

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3.1. INTRODUCCIÓN

Como se mencionó en los Capítulos I y II, el ligando juega un papel primordial en las reacciones catalizadas por metales de transición ya que es el responsable de modificar las propiedades estereoelectrónicas del catalizador. Dado que las reacciones catalizadas por metales de transición son muy dependientes de las condiciones de reacción y a su vez presentan numerosas etapas en su mecanismo, las cuales tienen requerimientos estéricos y electrónicos particulares, no es posible diseñar un ligando único que satisfaga todas esas necesidades. Debido a esto, el desarrollo de nuevos ligandos es usualmente un proceso iterativo que consiste en el diseño, la síntesis y la evaluación del ligando, y estas etapas serán repetidas hasta alcanzar el sistema catalítico óptimo para una dada transformación. Si bien los estudios realizados con modelado molecular han contribuido considerablemente al diseño de nuevos ligandos, etapas como la síntesis y la evaluación del catalizador resultan indispensables para el desarrollo de nuevos complejos catalíticos eficientes, versátiles y sustentables.1

En lo que respecta a las reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd, los ligandos más ampliamente utilizados son los ligandos derivados de fósforo, en especial las fosfinas terciarias, aunque también es posible destacar el empleo de ligandos N-carbenos como por ejemplo los carbenos N-heterocíclicos. En este sentido, las fosfinas biarilo han dado lugar a importantes avances en los sistemas catalíticos a través de la generación de especies de Pd más reactivas, como fue descripto en el Capítulo II.2

En cuanto al empleo de ligandos arsina, estos se han visto relegados probablemente por la falta de estrategias sintéticas para la obtención de arsinas funcionalizadas. Si bien las arsinas presentan un modo de coordinación similar al de las fosfinas, son menos voluminosas, donadoras σ débiles y mejores aceptores π que las correspondientes fosfinas, dando lugar a modificaciones en la esfera de coordinación y en las propiedades electrónicas del complejo catalizador.3 _{Esto afecta profundamente a las reacciones catalizadas por metales}

de transición, siendo las arsinas en muchas ocasiones los ligandos más eficientes.4

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Las reacciones de acoplamiento de Heck y Stille, entre otras, constituyen herramientas sintéticas muy importantes en Química Orgánica, especialmente en lo que concierne a la síntesis de productos naturales, como así también en química medicinal.5 _{Estas reacciones de acoplamiento son consideradas}

reacciones modelo para evaluar el efecto de diferentes tipos de ligando, dado que el rendimiento, la cinética y la selectividad de las mismas está directamente relacionada al complejo de Pd empleado.

A continuación se presenta una breve reseña de los aspectos generales de la reacción de Heck y de la reacción de Stille, como así también se hará referencia a los sistemas catalíticos de estas reacciones de acoplamiento que emplean ligandos biarilo y ligandos arsina.

3.1.1. Reacción de Heck

3.1.1.1. Consideraciones generales y mecanismo de reacción

La reacción de Heck es una de las metodologías sintéticas más empleadas para la formación de enlaces Csp2_-Csp2 _{y probablemente, dentro de}

las reacciones de acoplamiento catalizadas por Pd, es una de las más utilizadas en la industria de la química fina y de productos farmacéuticos.5,6

Una gran variedad de electrófilos como halogenuros o pseudo- halogenuros de arilo, heteroarilo y alquenilo se acoplan con diversas olefinas (estireno, acrilato, etc.) empleando un catalizador de Pd y en presencia de una base, para proporcionar los correspondientes alquenos sustituidos (ec. 3.1).6,7

Esta reacción ha sido explorada tanto en su versión intermolecular como así también en su versión intramolecular, formando parte de numerosos

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procesos en cascada.6d,8 _{A diferencia de las demás reacciones de acoplamiento,}

la reacción de Heck no necesita de un compuesto organometálico, por lo que formalmente puede ser considerada una reacción de activación del enlace C-H. Si bien Heck compartió el premio Nobel de Química 2010 por las reacciones de acoplamiento cruzado junto a Suzuki y Negishi, muchos autores consideran que dicha reacción estrictamente no pertenece a este grupo dado que no involucra una etapa de Transmetalación.9 _{El mecanismo general de la reacción de Heck se}

encuentra detallado en el Esquema 3.1.6,10a

Esquema 3.1. Mecanismo general de la reacción de Heck

El primer paso corresponde a la Adición Oxidativa del electrófilo al catalizador de Pd(0), para dar el complejo A (Esquema 3.1), siguiendo en general el orden de reactividad I>OTf>Br>>Cl. Este complejo de Pd(II), por medio de una Inserción syn posterior a la coordinación de la olefina al metal, da lugar al complejo σ-alquil Pd B (Esquema 3.1). Este paso, también conocido como Carbopaladación, es el responsable de la regioselectividad de la reacción de Heck. Tras una rotación interna, el catalizador de Pd logra la conformación adecuada para realizar una β-eliminación de hidruro syn, y de esta forma, liberar el producto correspondiente. El complejo hidropaladio formado (D, Esquema 3.1) sufre una Eliminación Reductiva asistida por la base, regenerando la especie catalíticamente activa de Pd(0).10a

El mecanismo de esta reacción está estrechamente vinculado con el precursor de Pd que se emplee, el tipo de ligando, la naturaleza de la base, la

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presencia de aditivos (sales de plata (Ag) y talio (Tl) o sales de amonio cuaternarias) y la sustitución de la olefina.10 _{Diversas especies catalíticas han}

sido identificadas teniendo en cuenta estos factores, siendo estos mecanismos intensamente estudiados por el grupo de Jutand.10a _{La base juega un papel}

fundamental en la reacción de Heck, y si bien en el mecanismo general del

Esquema 3.1 se ha explicitado su rol en la Eliminación Reductiva, la misma interviene estabilizando las diferentes especies catalíticas formadas en las distintas etapas del ciclo.10a

Un aspecto muy importante corresponde a la selectividad del sistema. El acoplamiento puede llevarse a cabo tanto en la posición α de la olefina para dar el alqueno gem o en la posición β para dar los alquenos cis y trans (ec. 3.2).6,10

Los mecanismos que conducen a estos productos son diferentes y tienen requerimientos particulares. A modo general, con sustituyentes tomadores de electrones en la olefina (acrilatos) y ligandos monodentados prevalece la arilación en β, siendo el producto trans el principal en la mayoría de los casos.10a,c _{Por otra parte, olefinas ricas en electrones (enamidas, enol éteres)}

suelen dar mezcla de productos sustituídos en posición α y β. En estos casos, el producto gem (arilación α) suele estar favorecido con el empleo de ligandos

bidentados, ariltriflatos como electrófilos, sales de Ag y Tl y solventes próticos o líquidos iónicos.10c

Dado que esta reacción es muy susceptible respecto del ligando, la reacción de Heck intermolecular ha sido utilizada como modelo para evaluar diferentes ligandos. Si bien los ligandos fosfina se han empleado con mayor frecuencia, otros ligandos han sido utilizados,10b _{como por ejemplo carbenos N-}

heterocíclicos11 _{y carbocíclicos,}12 _{derivados de fósforo como fosfitos,}13

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