Las principales herramientas diagnósticas del cáncer de próstata son el tacto rectal, el PSA y la ecografía transrectal con toma de biopsias. El diagnóstico definitivo depende de la confirmación del adenocarcinoma en la biopsia o en las piezas de prostatectomía radical.
Tacto rectal
La mayoría de los cánceres de próstata crecen en la zona periférica y son por tanto accesibles al tacto rectal cuando el volumen es ≥ 0,2 ml. Aproximadamente en un 18% de pacientes, el cáncer de próstata puede detectarse solamente por un tacto rectal patológico independientemente de los niveles de PSA57. Un tacto rectal sospechoso en pacientes con
un PSA > 2 ng / ml tiene un valor predictivo positivo de 5–30 %. Un tacto rectal positivo es un criterio para la realización de una biopsia de próstata y predice una enfermedad más agresiva (Gleason ≥ 8).58
Antígeno prostático específico ( PSA )
La detección de los niveles de PSA ha revolucionado el diagnóstico del cáncer de próstata. El PSA es una serinproteasa producida casi exclusivamente por las células epiteliales prostáticas. Para efectos prácticos podríamos decir que es organo-específico, pero no cáncer específico59.
El nivel de PSA es mejor predictor de cáncer que los hallazgos sospechosos en el tacto rectal o en la ecografía transrectal60,61.
El dato de que muchos varones pueden tener cáncer de próstata con niveles bajos de PSA procede de un estudio de prevención americano62. En la tabla 5 se muestra la tasa de
diagnóstico de cáncer de próstata y de cáncer de próstata de alto riesgo (Gleason ≥ 8) en 2.950 varones del brazo placebo del estudio de prevención americano en función de sus niveles de PSA.
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Tabla 5. Riesgo de cáncer de próstata en relación con niveles bajos de PSA y riesgo de cáncer de próstata de alto riesgo (Gleason ≥ 8)
Niveles de PSA (ng/ml) Riesgo de cáncer de próstata (%) Riesgo de Gleason ≥ 8 (%) 0 – 0,5 6,6 0,8 0,6 – 1 10 1 1,1 – 2 17 2 2,1 – 3 24 4,6 3,1 – 4 27 6,7
Algunas modificaciones en la detección del PSA pueden aumentar la especificidad del mismo en la detección precoz del cáncer de próstata: la densidad de PSA, la densidad de la zona transicional, PSA ajustado por edad y algunas formas moleculares del PSA.
Cociente PSA libre / PSA total(PSAl / PSAt)
Ampliamente usado en la práctica clínica para discriminar hiperplasia prostática de cáncer de próstata.
Se usa para estratificar el riesgo de cáncer de próstata en varones con PSA 4–10 ng/ml y un tacto rectal normal.
Se sabe que los varones con cáncer de próstata tienen una fracción mayor de PSA en suero que forma complejos con los inhibidores de la proteasa (menor porcentaje de PSA total que está libre) que los pacientes sin cáncer de próstata63.
En condiciones normales, las concentraciones de PSAl varían directamente con la edad y el volumen de la próstata e indirectamente con la concentración de PSAt. Por lo tanto, el porcentaje recomendado como valor de corte de PSAl varía entre los estudios debido a las diferencias de las poblaciones a estudio.
Velocidad de ascenso del PSA y tiempo de duplicación de PSA
Hay dos formas de medir el PSA a lo largo del tiempo:
a) Velocidad de ascenso: incremento absoluto anual del PSA (ng/ml)
b) Tiempo de duplicación de PSA: aumento exponencial de PSA a lo largo del tiempo; lo que refleja un cambio relativo.
Estos dos conceptos podrían tener un papel pronóstico en los pacientes con cáncer de próstata tratado, pero tienen un uso limitado en el diagnóstico de la enfermedad por determinadas circunstancias (volumen prostático, hiperplasia benigna de próstata, variaciones en los intervalos entre determinaciones de PSA, aceleraciones y deceleraciones en la velocidad de crecimiento de PSA y en el tiempo de duplicación)64.
Gen del cáncer de próstata 3 (PCA 3)
PCA3, inicialmente conocido como DD3, se descubrió en 1999 usando un método que comparaba niveles de expresión de ARNm entre tejido benigno y maligno. En un 95% de las 56 piezas de prostatectomía radical examinadas, PCA3 estaba altamente sobreexpresado en las áreas tumorales comparado con las áreas no tumorales. Usando técnicas de expresión de ARN mediante Northen Blot, las zonas con hiperplasia prostática y las zonas normales prostáticas procedentes de los mismos pacientes no expresaban PCA3 o lo hacían en muy pequeña cantidad. Esto hace que PCA3, a diferencia del PSA sea específico de cáncer próstata65. Además, en contraste con el PSA, PCA3 no se ve afectado por el volumen
prostático. PCA3 es independiente del nivel de PSA en sangre y del número de biopsias realizadas previamente
Elgen PCA3es un segmento no codificante de ARN mensajero localizado en el cromosoma
9 (9q121-22) y por tanto no expresa proteína. Hasta el momento no se le atribuye ninguna función en el cáncer de próstata pero se sugiere que pueda actuar como un gen regulador65.
Se han usado distintas formas de medir ARNm de PCA3 después de un tacto rectal, pero todas ellas en definitiva miden simultáneamente ARNm de PCA3 y ARNm de PSA66-69.
Aunque la expresión de PSA es constante en células normales y está débilmente regulada a la baja en células tumorales de cáncer de próstata, la puntuación de PCA3, que es el
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● 20 ● baremo de medición66. Cuanto mayor sea la puntuación de este cociente mayor es la
probabilidad de que una biopsia muestre cáncer. En los pacientes con cáncer de próstata con extensión fuera de los límites de la próstata, el score de PCA3 es significativamente mayor que en los pacientes en los que el tumor no se extiende fuera de la próstata. La puntuación de PCA3 también se relaciona con el volumen tumoral, siendo mayor en los casos con tumores más grandes70. Los niveles de PCA3 son también mayores en los tumores
con estadio T2 frente a los T1 y en los casos cuya suma de Gleason es ≥ 7 frente a < 7. Los pacientes con mayor número de cilindros afectados por cáncer en la biopsia también presentan un score de PCA3 superior.Resumiendo, cuanto más agresivo es el tumor, más elevada será la puntuación de PCA3.
Hasta la aprobación del test de 3ª generación (Progensa)68 en 2006, se habían realizado
varios estudios con este marcador para confirmar o rechazar la indicación de una biopsia prostática y para predecir la agresividad del tumor en la biopsia. Desde la publicación de los datos con el primer test de medición hasta la del tercer test de medición, la correlación de los niveles de PCA3 con los hallazgos de la biopsia ha mejorado sustancialmente66-69.
Todos los estudios realizados están basados en la idea de que las células prostáticas se vierten en la orina obtenida después de un masaje prostático. Para ello se recogen los primeros 20-30 ml de orina emitidos tras la realización de un masaje prostático (3 compresiones en cada lóbulo prostático). Se separan 2 ml de la orina emitida tras el masaje y se colocan en un tubo que contiene inhibidores de las ribonucleasas, ya que en caso contrario el ARN sería destruido en unos 20 minutos.
Las Guías de la Asociación Europea de Urología en su última actualización en 2012 consideran su uso todavía como experimental, aunque cada vez hay más evidencia del papel que tiene en la indicación o no de biopsias en pacientes con PSA elevado71.
Ecografía transrectal y toma de biopsias
Aspectos generales
Por el momento la indicación para realizar una biopsia prostática sigue siendo la presencia de unos niveles elevados de PSA y / o un tacto rectal sospechoso72.
Otros factores a tener en cuenta son la edad biológica del paciente, las posibles comorbilidades y por supuesto debería tenerse en cuenta las consecuencias terapéuticas.
La primera cifra elevada de PSA no debería implicar una biopsia inmediata, si no que debería repetirse la analítica a las pocas semanas bajo unas condiciones estandarizadas (ausencia de eyaculación, de manipulación de la vía urinaria e infección de la vía urinaria)73.
En la actualidad el método más adecuado para realizar una biopsia es guiada mediante ecografía utilizando el abordaje transrectal.
Repetición de la biopsia Indicaciones74:
a) Tacto rectal sospechoso
b) PSA persistentemente elevado o en aumento. c) Proliferación acinar atípica
d) Neoplasia intraepitelial múltiple difusa Biopsias por saturación
La incidencia de cáncer de próstata detectado por biopsia repetida por saturación (> 20 cilindros) se encuentra entre 30–43% y depende del número de cilindros75.
Sitio de biopsia y número de cilindros
En una biopsia de próstata estándar, el lugar idóneo de biopsia es tan posterior y lateral como sea posible en la zona periférica76.
Si además se encuentran zonas sospechosas en la ecografía, éstas deberían someterse a biopsia también76.
Las biopsias por sextantes no se consideran en la actualidad adecuadas. Para una glándula de 30 – 40 cm3, al menos se deberían obtener 8 cilindros atendiendo al nomograma de
Viena77.
Biopsia de vésiculas seminales
Las indicaciones para la biopsia de las vesículas seminales no están bien definidas. Con niveles de PSA > 15-20 ng/ml, el riesgo de afectación de las vesículas se encuentra entre 20–25%, pero la biopsia de las vesículas es útil si el resultado en la biopsia va a tener
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● 22 ● Biopsia de la zona transicional.
En las biopsias estándares, su realización sobre la zona transicional tiene poco rendimiento, y debería rescindirse a las rebiopsias79.