Prueba de condicionamiento
Capítulo 7 Discusión y conclusiones generales
“Nunca te das cuenta de lo que ya has hecho; sólo puedes ver lo que te queda por hacer”.
Marie Sklodowska-Curie
El trabajo realizado en esta tesis representa una valiosa contribución al conocimiento científico actual sobre el tratamiento del dolor.
El dolor es la causa más frecuente de consulta médica, tiene una alta prevalencia y un gran impacto individual, familiar, laboral, social y económico1-3. Estudios epidemiológicos
demostraron que el dolor crónico representa un importante problema de salud pública4,5.
Actualmente, para el tratamiento del dolor se destaca la utilización de fármacos opioides, AINE y coadyuvantes, siendo los opioides los fármacos más potentes disponibles ya que presentan un intervalo de eficacia más amplio proporcionando el método más seguro para conseguir un alivio rápido6,7.
MOR es el principal representante de los opioides y aunque su uso está ampliamente extendido, el desempeño de sus formulaciones está lejos de ser óptimo8-10. Entre los problemas
que presenta, se encuentra su baja y variable biodisponibilidad y el desarrollo tolerancia, hiperalgesia y diferentes efectos adversos que llevan al abandono o fracaso del tratamiento11-13.
En la literatura científica se encuentran descriptas numerosas estrategias llevadas a cabo para mejorar las características de MOR y optimizar las formulaciones que la contienen. Aunque estos desarrollos son opciones atractivas y meritorias, muchas de estas formulaciones requieren administración por vía parenteral lo cual se asocia a complicaciones cuando los pacientes requieren un tratamiento en forma crónica14-19. Por lo tanto, MOR sigue siendo un principio activo
con el que se sigue investigando y diseñando nuevas formulaciones para alcanzar un adecuado efecto terapéutico reduciendo los problemas asociados a su uso.
Por otra parte, el dolor, además de ser manejado con tratamientos farmacológicos, puede ser controlado mediante estrategias nutricionales20-22. Los ácidos O3 son probablemente el mejor
ejemplo de cómo la dieta puede afectar la inflamación ya que en estudios preclínicos y clínicos, se ha demostrado que su ingesta contribuyó a la reducción del dolor inflamatorio asociado a diferentes condiciones dolorosas23,24.
Conociendo estos antecedentes, la optimización de la farmacoterapia actual para el tratamiento del dolor es lo que motivó el desarrollo de esta tesis mediante la obtención de derivados lipofílicos de MOR que puedan ser administrados por via oral compatibilizados en aceite de pescado conteniendo ácidos grasos O3.
En este contexto, y no habiendo antecedentes sobre la preparación de este tipo de derivados, se obtuvo una sal lipofílica de MOR mediante su asociación con ácido oleico lo que permitió compatibilizarla en el aceite de pescado obteniendo una composición farmacéutica innovadora (MOR:O3) que permite la administración conjunta de MOR y los ácidos grasos O3.
Previo a la preparación de la sal de MOR, se realizó una caracterización exhaustiva de MOR, MOR-HCl y sus correspondientes hidratos (MOR.H2O y MOR-HCl.3H2O) a los fines de
disponer de información actualizada y confiable acerca del estado sólido. Para esto se utilizó Resonancia Magnética Nuclear del estado sólido, Espectroscopia Infrarroja con Tansformada de Fourier, Difracción de Rayos X de Polvos, Análisis Termogravimétrico, Microscopía de Platina Calentable y Espectroscopía Raman.
Posteriormente a la obtención de la sal oleato de MOR, se procedió a su caracterización fisicoquímica para conocer el tipo de interacciones involucradas en su formación.
A continuación se procedió a evaluar el efecto antinociceptivo de la composición MOR:O3 administrada por vía oral, después de la suplementación dietética crónica con O3. En línea con lo anterior, se evaluó el posible mecanismo de acción por el cual los O3 ejercen su efecto analgésico y se valoró el efecto de la suplementación dietética con O3, sola o en combinación con MOR, sobre la antinocicepción, la tolerancia analgésica inducida por MOR y el mantenimiento de la analgesia. También se incluyó la evaluación de la suplementación dietética crónica de O3 sobre dos de los efectos adversos de MOR como son la pérdida de peso corporal y la constipación cuando esta es utilizada en forma crónica.
Complementariamente, se realizaron estudios in vitro empleando monocapas de células Caco-2 para conocer como afectan la permeabilidad de MOR los componentes de composición MOR:O3. También se llevó adelante la prueba de preferencia condicionada a un lugar para determinar si el pretratamiento con O3 ejerce un efecto facilitador de las propiedades adictivas de MOR vehiculizada en la composición MOR:O3 administrada por vía oral.
Mediante la caracterización fisicoquímica de MOR, MOR-HCl y sus correspondientes hidratos se logró una identificación completa de las cuatro formas relacionadas. Un dato importante es que se pudo confirmar que MOR, tanto en su forma anhidra como hidratada, no cristaliza como zwitterion, en contraste con lo publicado por otros autores25. Esta información obtenida es
relevante para la caracterización de MOR como fármaco a granel, formas farmacéuticas y para desarrollo de diferentes derivados.
La sal oleato de MOR, se obtuvo con el agregado de un exceso de AO (proporción 1:4). Las técnicas espectroscópicas y térmicas utilizadas permitieron identificar la formación de la sal oleato de MOR mediante interacciones ácido-base débiles lo que le permitiría mantenerse en solución cuando es compatibilizada en el aceite de pescado. Esta composición podría utilizarse como una base para obtener formulaciones para ser administradas por vía oral.
Los estudios farmacodinámicos en animales, permitieron determinar que la combinación de O3 con cualquiera de las dosis de MOR produjo antinocicepción relacionada con la dosis y que la suplementación crónica de la dieta con O3 en combinación con dosis agudas de MOR tuvieron efectos antinociceptivos significativamente más altos que los tratamientos individuales, mostrando un efecto aditivo incluso con dosis subterapéuticas de MOR.
En cuanto al mecanismo de acción por el cual los O3 ejercen acción analgésica, se pudo determinar que podría estar relacionado con el sistema opioide. Esto es coincidente con lo publicado por otros autores26.
A través de los estudios en animales, también se pudo determinar que la administración por vía oral de la composición farmacéutica MOR:O3, después de la suplementación dietética crónica con O3 mostró un efecto analgésico significativamente más alto que los O3 solos. A su vez, con la suplementación crónica de la dieta con O3, se logró mantener un efecto analgésico significativo durante 24 h.
En cuanto a los efectos negativos relacionados al uso crónico de MOR, quedó evidenciado que la suplementación crónica de la dieta con O3 puede atenuar o revertir el desarrollo de tolerancia analgésica a MOR dependiendo del tiempo de suplementación de la dieta y disminuir el
desarrollo de constipación y pérdida de peso dependiendo del tiempo de suplementación de la dieta.
Por otra parte, los estudios realizados en monocapas de células Caco-2 permitieron establecer que tanto el ácido oleico como los ácidos grasos O3 presentes en el aceite de pescado no estarían influenciando el pasaje de MOR a través de las membranas de las células Caco-2 cuando ésta es asociada a ácido oleico o vehiculizada en el aceite de pescado. Estos resultados estarían reforzando lo observado en los estudios realizados en animales en cuanto a que el aumento de analgesia no se debería por un aumento en la permeabilidad de MOR sino a un efecto farmacodinámico ejercido a través de un mecanismo relacionado con el sistema opioide.
Por último, en la prueba de CPP no se observaron diferencias en el condicionamiento de los grupos pretratados con O3 respecto al grupo control lo cual es indicativo de que el pretratamiento con O3 no ejerce un efecto facilitador de las propiedades adictivas de MOR vehiculizada en la composición MOR:O3.
Estos hallazgos son particularmente importantes dado que el uso de O3 podría mejorar la analgesia y también podría permitir una reducción de la dosis de MOR atenuando las reacciones adversas inducidas por opioides y contribuyendo a nuevos enfoques terapéuticos.
La forma más fácil y deseable de administrar medicamentos es por la vía oral. Normalmente los pacientes son capaces de ingerir o autoadministrarse medicamentos orales con un mínimo de problemas. En este contexto, el nuevo derivado de MOR es una opción excelente para llevar a cabo el desarrollo de formulaciones para esta vía ya que es factible mantenerlo en solución en el aceite de pescado que contiene los O3. Esto conlleva a un valor agregado por la utilización de dosis subterapéuticas de MOR y el efecto analgésico per se de los O3. Como se describió ampliamente en los capítulos específicos, esto trae aparejado una serie de ventajas ya que al utilizar menores dosis de MOR se podrían evitar los efectos adversos asociados a su uso crónico.
Por otra parte, la utilización de la estrategia de obtención de sales lipofílicas utilizando AO como contraión, sería factible de ser aplicada a otros fármacos con grupos básicos, como por ejemplo metadona, y de esta manera optimizar su desempeño.
Por último, es de destacar que tanto la sal oleato de MOR como la composición MOR:O3 se obtuvieron mediante un proceso simple, rápido y a baja temperatura lo cual constituye una ventaja económica a la hora de la transferencia a la industria farmacéutica. Dado que no existen
aceite de pescado es que se solicitó el patentamiento de la composición farmacéutica MOR:O3 y su procedimiento de obtención para su utilización en el tratamiento del dolor27.
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