Capitulo 1: Aspectos Generales
1.3. Diseño de sistemas de liberación modificada
Cuando se diseña un medicamento se sigue un procedimiento con criterios racionales que posibilite llegar al objetivo final, es decir, a la obtención de una forma farmacéutica segura, eficaz y confiable.
El diseño de un SLM se aborda considerando los principios básicos del diseño de un medicamento convencional, como son la preformulación, la formulación, el escalamiento, la estandarización, la validación y el mantenimiento del proceso productivo, teniendo implícito en este camino el concepto de garantía de calidad (Ramírez 2006). En la preformulación se estudian a profundidad las propiedades fisicoquímicas del fármaco (solubilidad acuosa, coeficiente de reparto, grupos ionizables, pKa, propiedades en el estado sólido y en dispersión, entre otras), la estabilidad, la compatibilidad con excipientes, así como sus propiedades de tipo biológico. Con respecto a este último punto se destacan sus propiedades famacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación, tiempo de vida media biológica) y farmacodinámicas (efecto terapéutico, concentración mínima efectiva, concentración mínima tóxica, entre otras). La generación o búsqueda bibliográfica de esta información debe estar enfocada desde un principio, considerando la vía por la que se va a administrar el fármaco y la forma farmacéutica que se pretende diseñar (Jimenez Kairuz 2004).
En la etapa de formulación se establecen las posibles fórmulas cualicuantitativas que garanticen el cumplimiento de las especificaciones establecidas, basándose en diseños estadísticos experimentales, que permiten seleccionar los excipientes y las cantidades en las que finalmente harán parte de la formulación. Paralelamente, se establece el proceso de manufactura a escala laboratorio. Sobre la formulación seleccionada se realizan los estudios de estabilidad correspondientes a esta etapa y los estudios de tipo biofarmacéutico, en ensayos tanto in vitro como in vivo (Chang and Robinson 1990).
En la fase de escalamiento, se seleccionan las condiciones más adecuadas para la elaboración del medicamento, de manera que se garantice el cumplimiento de cada una de las especificaciones establecidas; para ello una de las herramientas más empleadas es el diseño estadístico experimental, que permite el análisis y determinación de los factores más incidentes en el proceso productivo. Es en esta etapa que se define la vida útil del producto y se realizan los estudios de biodisponibilidad (Ramirez et al. 2004) .
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En la siguiente fase, se realiza la estandarización y posteriormente la validación del proceso, con el fin de establecer la evidencia documentada que suministre un alto grado de seguridad de que un proceso específico elaborará en forma permanente un producto que cumpla con las características de calidad y especificaciones predeterminadas.
Finalmente, en la fase de mantenimiento de los procesos, se desarrollan actividades conducentes a garantizar el cumplimiento de las condiciones relacionadas con la validación de los procesos, realizar un efectivo control de los cambios críticos e implementar estrategias que garanticen el mejoramiento continuo.
El desarrollo de la presente investigación se enmarcó en la realización de diversas actividades correspondientes a la fase de preformulación de diferentes complejos PE-F, con miras al diseño de un producto de administración peroral y es por ello que a continuación se enumerarán algunas de las propiedades del fármaco, más relevantes, que deben considerarse al momento de requerir diseñar un SLM para administración por esta vía.
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1.3.1. Factores físicoquímicos
La dosis: La dosis debe ser menor a 500 mg, preferiblemente, puesto que al ser un
sistema que puede incluir más de una dosis, el empleo de cantidades mayores resulta inmanejable para una forma farmacéutica (Theeuwes et al. 1991; Kim 2000).
La solubilidad acuosa y la constante de ionización (pKa): El valor deseable de
solubilidad de un fármaco, es uno intermedio entre medios polares y no polares. Fármacos con solubilidades acuosas muy bajas (prácticamente insolubles), limitan la velocidad de disolución y por ende el posterior paso a través de membranas biológicas. Por otra parte, la solubilidad dependiente del pH puede ser un inconveniente, teniendo en cuenta que en el tracto gastrointestinal hay diferentes valores de pH, lo que hace que la solubilidad del fármaco cambie dependiendo del medio y por ende sea variable la velocidad de disolución. La formación de determinadas sales o de interacciones iónicas
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con otros compuestos, tales como los polielectrolitos pueden conllevar a compuestos con características de disolución apropiadas (Florence and Attwood 2006).
El coeficiente de reparto (Log P): Esta propiedad está ligada a la facilidad de paso a
través de barreras biológicas. Cuando este valor es muy grande, es un indicativo de la alta lipofilicidad del fármaco, tendiendo a acumularse en los tejidos. Cuando el valor es muy bajo, se dificulta su paso a través de estas barreras. Es por ello que de manera ideal este parámetro debe encontrarse en un rango intermedio (Malkia et al. 2004).
La estabilidad: Es fundamental que el fármaco sea estable a las condiciones del tracto
gastrointestinal (Theeuwes et al. 1991).
1.3.2. Factores biológicos
La absorción: Para formas farmacéuticas orales el límite inferior de la constante de
velocidad de absorción es del orden de 0,25 h-1 (asumiendo un tránsito gastrointestinal de 10-12 horas) y asumiendo que la absorción se da a lo largo del intestino (Ramírez 2006). Cuando la absorción no es por difusión pasiva o se da solamente en un sitio específico del intestino, la liberación controlada no sería recomendable (Lipka and Amidon 1999).
La distribución: No son buenos candidatos para este tipo de sistemas aquellos
fármacos con volúmenes de distribución muy altos (Urquhart 2000).
La biotransformación: Cuando la biotransformación del fármaco se da antes de la
absorción (en el lumen o en la pared intestinal), una liberación lenta a partir de un SLM promovería una disminución en su biodisponibilidad, debido a que la mayoría de los sistemas enzimáticos de la pared intestinal son saturables. Aquellos fármacos que tienen una alta velocidad de metabolización pueden formularse en SLM, siempre y cuando esta velocidad de metabolización no sea tan elevada o que el metabolismo cambie con el tránsito gastrointestinal (Chang and Robinson 1990).
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La vida media biológica: Se busca un tiempo de vida media mayor a dos horas y menor
a ocho horas. Si la vida media es mayor a 8 horas, el diseñar un SLM no ofrecería ninguna ventaja, puesto que el fármaco por sí mismo tendría una acción sostenida (Kim 2000; Verma et al. 2002).
La ventana terapéutica o margen de seguridad: El valor del margen de seguridad
debe ser suficientemente alto, mayor a 10. Los fármacos con rango terapéutico estrecho requieren un preciso control de los niveles en sangre, por lo que no son adecuados para formularlos en SLM (Theeuwes et al. 1991).
En síntesis las características que debe tener un fármaco para ser administrado en un SLM por vía oral son: tiempo de vida media entre 2-6 horas, estable a las condiciones de la vía de administración, dosis menor o igual a 300 mg que permita obtener un sistema de tamaño adecuado y tener en cuenta la posibilidad de formar metabolitos activos que prolonguen su acción.