V. DISCUSIÓN
4. DURACIÓN DE LA QUIMIOTERAPIA Y MORBILIDAD
Con el fin de prevenir los efectos adversos de la lesión hepática asociada con la quimioterapia, debe evitarse una larga duración preoperatoria171, 191. En el estudio de Aloia y colaboradores185 la administración de más de 12 ciclos de quimioterapia con 5-FU (asociado o no a oxaliplatino) se relacionó con mayor frecuencia de reintervención (11% vs. 0% en aquellos con 12 ciclos o menos, P=0,04) y a mayor estancia hospitalaria (15 vs 11 días, P=0,02). Otros autores también han correlacionado la tasa de morbilidad postoperatoria con el número de ciclos de quimioterapia administrados antes de la cirugía183, 184. Nakano y colaboradores184 estudiaron las tasas de morbilidad postoperatoria en 36 pacientes sometidos a hepatectomía mayor tras quimioterapia preoperatoria. Observaron un riesgo aumentado de dilatación sinusoidal con 6 o más ciclos de oxaliplatino. El 40% de los pacientes con SOS presentaron morbilidad postoperatoria en las hepatectomías mayores frente a sólo el 6,3% de los que no presentaban daño sinusoidal, con diferencias estadísticamente significativas (P=0,026). La asociación entre morbilidad postoperatoria y lesión sinusoidal en este estudio puede atribuirse a la quimioterapia intensiva administrada, ya que los pacientes recibieron un número mediano de ciclos de 9 y el 27% recibieron dos líneas de quimioterapia. Estos autores concluyen que pacientes que reciban 6 ciclos o más de quimioterapia basada en oxaliplatino deben ser estudiados de forma detallada antes de la cirugía hepática.
La influencia del número de ciclos de quimioterapia preoperatoria fue analizado de forma específica en el estudio de Karoui y colaboradores183 en 214 pacientes. Se encontró una correlación clara con el riesgo de complicaciones postoperatorias: el riesgo fue 19%, 45% y 61% en pacientes que recibieron < 5, 6-9 y > 10 ciclos de quimioterapia respectivamente. Ninguno de los pacientes sometidos solamente a cirugía desarrolló insuficiencia hepática postoperatoria comparado con 5 pacientes tratados con más de 10 ciclos de quimioterapia preoperatoria. Hay que destacar que los pacientes del estudio EORTC172 recibieron una mediana de 6 ciclos de FOLFOX antes de la hepatectomía sin un aumento de la mortalidad y sólo un aumento reversible del 9% en las complicaciones postoperatorias sobre los pacientes sometidos a cirugía sin quimioterapia previa.
Además, Masi y colaboradores210 señalaron que el hecho de que los pacientes en su estudio clínico toleraran la hepatectomía tras tratamiento con FOLFOXIRI fue porque recibieron una relativamente moderada cantidad (mediana 11 ciclos) de quimioterapia.
En nuestro estudio, el número medio de ciclos de quimioterapia preoperatoria fue de 8,8 ± 3 ciclos con una duración media de 4,6±1 meses. No existieron diferencias en la aparición de esteatosis, estatohepatitis y SOS respecto al número de ciclos.
Esto sugiere que para maximizar el beneficio terapéutico evitando la hepatotoxicidad hepática, la duración óptima de la quimioterapia preoperatoria debería realizarse mediante cursos cortos de tratamiento (2-3 meses, como máximo 4) y considerar la resección de las MH tan pronto como sean resecables y no esperar hasta la mejor respuesta tumoral. Con estos ciclos cortos es posible valorar los datos de quimiosensibilidad y en caso de respuesta tumoral con buena tolerancia, es posible emplear el mismo esquema de quimioterapia de nuevo tras la cirugía. En el estudio de Vauthey y colaboradores182 los pacientes recibieron cursos cortos de oxaliplatino durante 3-4 meses sin asociarse a una mayor morbimortalidad postoperatoria. White y colaboradores213 destacaron que los pacientes experimentaron reducción tumoral tras 2-4 meses de la quimioterapia pero poca reducción después de este período de tiempo, indicando que la prolongación de la quimioterapia más allá de los 4 meses tiene poco beneficio terapéutico.
Además, una respuesta completa a la quimioterapia puede complicar la resección quirúrgica. Con los tratamientos basados en oxaliplatino e irinotecán, las tasas de respuesta son alrededor del 40-60% con tasas de respuesta completa del 5-10%214.
El problema es que en una proporción significativa de pacientes donde se obtiene una respuesta parcial, algunas de las metástasis pueden ser indetectables en las pruebas de imagen por lo que puede ser muy difícil para el cirujano detectar y extirpar todas las localizaciones tumorales iniciales. Una cuestión importante es saber si todas las metástasis que desaparecen en las pruebas de imagen realmente tienen ausencia de tumor. En el estudio de Benoist y colaboradores215 demostraron que tras el análisis histopatológico de los lugares metastásicos en los que existía presuntamente respuesta completa tras quimioterapia neoadyuvante, se observó que en más del 80% de estas localizaciones existía proliferación tumoral microscópica. Por ello, una respuesta radiológica completa no significa curación en la mayoría de los pacientes por lo que se recomienda extirpar todas las cicatrices visibles o lugares metastásicos conocidos. Ya que el estándar en MH resecables ahora es emplear quimioterapia perioperatoria con FOLFOX y en el caso de pequeñas metástasis, la tasa de respuesta radiológica completa de algunas o todas las metástasis es muy alto tras la administración de 6 ciclos de esta combinación, puede ser preferible realizar la primera evaluación radiológica tras 2 o 3 ciclos en casos de metástasis pequeñas aisladas (< 3 cm) o aún evitar quimioterapia preoperatoria, especialmente en caso de metástasis metacrónicas.
No obstante, aunque estos estudios comentados han correlacionado la tasa de morbilidad postoperatoria con el número de ciclos de quimioterapia administrados antes de la cirugía183, 184, la relación entre la duración de la quimioterapia y las lesiones hepáticas asociadas con la misma permanece desconocida y algunos pacientes pueden desarrollar lesiones graves cuando reciben pocos ciclos de quimioterapia. Tisman y colaboradores 216 observaron un SOS grave con fibrosis de la vena central que desarrolló ascitis e hipertensión portal en un paciente de 69 años tras tan sólo 4 ciclos de quimioterapia con oxaliplatino. En nuestro trabajo, dos pacientes recibieron menos de 6 ciclos de quimioterapia tipo FOLFOX de forma preoperatoria y en uno de los casos el grado SOS fue moderado/intenso.