EFECTO DE LA DENERVACIÓN SOBRE LA DENSIDAD DE PROTEINAS (RA, a1A y M3)

En cuanto al análisis de la proteína del RA, esta muestra una caída únicamente con ambas denervaciones en el lóbulo ventral, efecto que no se observa con el dorsolateral. Estos resultados significan que ambos nervios promueven la síntesis de esta proteína en el lóbulo ventral; es decir, el sistema nervioso periférico, en este caso el nervio pélvico e hipogástrico, tienen un control positivo en la síntesis de esta proteína ya que la ausencia de inervación induce una reducción en sus niveles. Así, en el lóbulo ventral este receptor está regulado tanto por acción colinérgica como adrenérgica. Una regulación similar se ha reportado en el hepatocarcinoma de humano donde se ha visto que acetilcolina no sólo promueve la síntesis del RA, sino que también induce su activación promoviendo la migración e invasión celular (Nie et al., 2013). Aunque los tratamientos que se han usado no inducen un cáncer, si tenemos alteraciones histológicas inducidas por la denervación y que se correlacionan con la caída en los niveles de este receptor. Así, es posible suponer que estos ambos son consecuencia de la reducción en los niveles del receptor a andrógenos inducidos por la carencia del neurotransmisor acetilcolina. Este mecanismo no ha sido reportado para el sistema adrenérgico, pero es posible suponer que también tenga un efecto similar ya que su presencia mantiene los niveles del RA similares al control. Por otro lado, también es posible suponer que este efecto sea consecuencia de la disminución en la tasa de traducción del RNAm a proteína, ya que como Serrano (2013) observó una respuesta tardía, la cual ocurre hasta después de los 9 días postcirugia.

Entender cómo se regulan los niveles de la proteína del receptor de andrógenos es un aspecto sumamente importante a nivel de la clínica. Se ha reportado que niveles elevados del RA se correlacionan directamente con la progresión de cáncer y la resistencia a la castración farmacológica. La elevación en los niveles de la proteína del receptor a andrógenos no sólo puede explicarse a nivel

de la caída de su mensajero (figura 5) sino también a nivel de su degradación/estabilidad. Una secuencia rica en treonina o la presencia de una región con prolina-glutamato-serina son señales que permiten a la proteina ser reconocidas por la vía de degradación ubiquitin-poteasoma, pero también hay evidencia de que este sistema también reconoce otra región conocida como NES (señal de exportación nuclear: nuclear export signal) (Gong et al., 2012). La presencia de esta señal promueve la degradación de la proteína por el sistema del proteasoma llevando a una caída en sus niveles. Por lo que su ausencia prolonga la vida media de la proteína al menos 10 veces. Además, en ausencia de andrógenos la vida media del RA es de tres horas, mientras que en presencia de 10nM de DHT, la vida media del receptor se prolonga a 10 horas (Schwanhäusser et. al., 2011; Gong te al., 2012). Así, este puede ser un mecanismo que pudiera estar participando en nuestro sistema ya que los resultados obtenidos son similares a los encontrados por Gong y col (2012). Esto hace suponer que cuando se elimina por completo el control nervioso de la próstata, se le adhiere esta señal a la proteína lo que induce una caída en los niveles la proteína. Con estos resultados es posible suponer la ausencia de control nervioso promueve la presencia de este tipo de señal en la proteína, acelerando la vida media y promoviendo su degradación por parte del proteosoma.

Con respecto a los receptores adrenérgicos y colinergicos, ni la conducta sexual ni la denervación producen cambios estadísticamente significativos en sus niveles de proteína lo que no coincide con su mensajero. Greenbauch y cols. (2003) mencionan que pueden existir al menos tres principales razones para la ausencia de correlación entre mensajero y proteína. Una de ellas implica mecanismos post-transcripcionales que regulen la traducción del RNAm a una proteína; se presume que una amplia variabilidad en los ORFs producen una correlación similar entre mensajero y proteína, mientras que una baja variabilidad conllevan a una baja correlación. también entre los

procesos transcripcionales existe la presencia de uORFs (upstream open Reading frames) y su función es regular la traducción de los mensajeros a proteínas, sirven como filtro de los mensajeros, para detectar posibles mutaciones o alteraciones en el mensajero y posteriormente la célula decidirá si va a traducción o a degradación (Wethmar, Smink y Leutz, 2010). B) la vida media in vivo, se sabe que los mensajeros pueden sobrevivir lapsos de minutos hasta horas, mientras que las proteínas tienen un periodo más largo para su degradación, que va de horas a días. C) Cierta cantidad de error o “ruido” en los experimentos para la obtención de ambos (RNAm/proteína) que altere la habilidad para obtener un resultado confiable. Por otro lado, Sladeczek y cols. (1984) describieron que la vida media del receptor alfa1 adrenérgico es de 23 hrs. in vivo y 33 hrs. in vitro, y su taza de degradación de alrededor de 9% en 24 horas, mientras que el mensajero posee una taza de degradación hasta del 65 % en 24 horas (Izzo et.al., 1990). Por lo tanto, el RNAm se degrada con más facilidad y rapidez mientras que la proteína se degrada lentamente. Estos mecanismos podrían explicar el porque el receptor adrenérgico continúa sin alterarse a pesar de no existir un control nervioso. Aunque no llegamos a observar una reducción del 100%, es probable que la poca cantidad de mensajero que queda sea suficiente para mantener los niveles de proteína requerida en la próstata y mantener las funciones de la misma.

De manera concluyente, y con base a los resultados obtenidos se puede observar que la conducta sexual no tiene efecto en ninguno de los receptores analizados, mientras que la denervación afecta principalmente la densidad de los mensajeros y únicamente provoca la reducción del receptor a andrógenos. Esto hace suponer que los cambios histológicos que se han observado hasta el momento son consecuencia de la carencia de este receptor y que ni el receptor muscarínico ni el adrenérgico están participando, al menos en un tratamiento de 15 días. Dado que la metaplasia y la displasia se

observan a partir del primer mes de tratamiento hormonal (Herrera-Covarrubias, 2009), es probable que se cambios más drásticos se observen a tiempos más prolongados como lo hace suponer el receptor muscarínico donde ya se observan tendencias a una caída. Así, las enfermedades en la próstata no sólo son consecuencia de cambios hormonales y sus efectos en la glándula, sino que el sistema nervioso periférico también las promueve y existe relación entre ambos sistemas, al menos en lo que respecta a la regulación del receptor a andrógenos.

MODELO 1