EFECTO GEM-DIALQUILO EN REACCIONES DE CICLIZACIÓN

Como se destacó anteriormente, las reacciones de ciclización son la etapa clave en la síntesis de muchos productos naturales de importancia. A menudo, ciertas moléculas requieren la formación de anillos de siete, ocho, nueve o más miembros que se encuentran desfavorecidos termodinámicamente. Para superar estos problemas, los químicos han aprovechado la aceleración de la velocidad de reacción debido a la presencia de grupos gem-diarilos o gem-dialquilos en la cadena carbonada principal (Figura 1.27).31

O O PhSO2Br Producto no ciclizado O O PhSO2Br O Br SO2Ph 28% hνννν hνννν

Figura 1.27. Aceleración de la velocidad de ciclización por la presencia del grupo gem-dialquilo.

El efecto gem-dialquilo, descubierto en 1916, ha sido utilizado efectivamente para incrementar las velocidades de reacción y permitir las ciclizaciones no posibles cuando un sustituyente dialquilo está ausente en la molécula original. Así como se facilitan las reacciones lentas, este efecto también genera productos que poseen centros cuaternarios, como en muchas clases de productos naturales de relevancia (Figura 1.28).

Figura 1.28. Presencia de grupo gem-dialquilo en moléculas de origen natural.

Muchas teorías y estudios experimentales han sido presentados para entender la fuente de la fuerza impulsora que incrementa la velocidad y las constantes de equilibrio. Algunos de ellos se resumen a continuación.

i. Efecto de Thorpe-Ingold, en el que los sustituyentes con mayor volumen estérico

que los hidrógenos metilénicos generan una compresión en el ángulo interno. Como resultado los dos centros reactivos se acercan de manera de facilitar la ciclización (Figura 1.29).32

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a) Beesley, R. M.; Ingold, C. K.; Thorpe, J. F. J. Chem. Soc. 1915, 1080. b) Ingold, C. K. J. Chem. Soc. 1921,

Figura 1.29. Efecto de Thorpe-Ingold

ii. Análisis termodinámicos de Allinger y Zalkow, los cuales fueron determinados a

partir de estudios realizados sobre la sustitución de metilos en un conjunto de reacciones de ciclización en la que se obtenían sistemas de ciclohexanos sustituidos, resultando en un incremento de la velocidad en los derivados con los sustituyentes dialquilos presentes comparados con los no sustituidos logrando así una disminución en las interacciones no enlazantes y en la entropía de rotación logrando como resultado valores más favorables de

∆H° o ∆S° o ambos.33

iii. “Hipótesis del Reactivo-rotámero” de Bruice: Bruice y Pandit estudiaron la

ciclización de un número de semi-ésteres dicarboxílicos y concluyeron que el incremento del volumen estérico de los sustituyentes conduce a una aceleración de la velocidad de reacción debido a la mayor proximidad estadística del carboxilato y el grupo éster.34 Esto se puede demostrar gráficamente utilizando proyecciones de Newman de los precursores cíclicos (Figura 1.30). En el caso del compuesto que no presenta los sustituyentes gem- dialquilos (Figura 1.30a) las dos cadenas alquílicas se encuentran en una conformación anti más favorecida con respecto a la gauche. Esta barrera rotacional entre ambas puede ser lenta o evitar la ciclización debido a que la conformación favorecida coloca a los centros de reacción separados uno de otro. Sin embargo, cuando R y R´ son dos grupos alquilos (Figura 1.30b) la situación es totalmente distinta. Dependiendo del volumen estérico de los grupos R y R´, la diferencia energética entre las conformaciones anti y gauche pueden ser iguales o en algunos casos favorecer a la gauche por sobre la anti, posicionando los centros reactivos mucho más próximos y de esa manera permitir la reacción de ciclización.

Figura 1.30. “Hipótesis de Reactivo-rotámero” de Bruice.

Este efecto se puede apreciar en el siguiente ejemplo donde se llevó a cabo la síntesis de moléculas con estructuras complejas de origen natural, como la Erinacina C y la Tricolomalida A, que son inductores del factor de expresión de crecimiento nervioso (Figura 1.31).

Figura 1.31. Estructuras de la Erinacina C y Tricolomalida A.

El plan de síntesis planteado por Wright y Sperry35 se encuentra ilustrado en la Figura 1.32.

Figura 1.32. Síntesis de anillos de 7 miembros

En el primer paso de síntesis se produce la adición del reactivo de Grignard I, catalizada por cobre, a diferentes compuestos carbonílicos (como por ejemplo, ciclopentenona o 3-metilciclopentenona) en presencia de cloruro de trimetilsilicio para dar el

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correspondiente éter sililado IIa o IIb, a partir de los cuales se lleva a cabo la oxidación electroquímica sin realizar una purificación previa. Sorprendentemente, la oxidación anódica de IIa falló de manera que no se obtuvo el esperado producto ciclizado IIIa esperado. A pesar de que se realizaron cambios en las condiciones de reacción no fue posible, en ninguno de estos casos, la obtención del producto deseado. En contraste, el sustrato IIb bajo las mismas condiciones dio lugar a la formación de IIIb con un rendimiento del 61% a partir de la 3-metilciclopentenona sin mayores inconvenientes. El cierre conduce exclusivamente al anillo cis de acuerdo con una ciclización cinéticamente controlada.

Los autores proponen que esta dramática diferencia en los resultados de las reacciones es debida al efecto gem-dialquilo. Para determinar que dicho efecto es el responsable de que la ciclización tenga lugar decidieron realizar un estudio cambiando el R = CH3 por otros grupos, donde estos nuevos sustituyentes deberían demostrar la misma

reactividad (Tabla 1.1).

Bajo las mismas condiciones, en todos los casos se formaron los correspondientes productos ciclizados IIIb-d en muy buenos rendimientos y con total control de la estereoquímica, destacando que la presencia del grupo R da lugar a la formación del ciclo esperado.

Otro ejemplo en donde se pone en evidencia el efecto del sustituyente es en la velocidad de ciclización conducente a la síntesis de oxazepinonas derivadas IV y V (Figura 1.33).36,37 Como se puede ver en la Tabla 1.2, mientras que en los compuestos que tienen solamente un grupo alquilo (IVb y Vb) la velocidad de ciclización fue solamente un poco mayor que la del compuesto que no presenta sustituyentes, los sustratos con doble sustitución (IVc y Vc) lo hicieron 24 y 140000 veces más rápido que los sustratos originales, respectivamente.

Figura 1. 33. Ejemplos de doble sustitución.

Tabla 1.2 – Efecto de sustituyentes gem-dialquilo en la velocidad de ciclización

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Turk, J.; Haney, W. M.; Heid, G.; Barlow, R. E.; Clapp, L. B. J. Heterocycl. Chem. 1971, 149.

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Otro factor a tener en cuenta al momento de utilizar esta herramienta para generar un aumento en la velocidad de ciclización así como también en la selectividad de una reacción de ciclización, es el tamaño de los sustituyentes, ya que estos juegan un rol importante. Este efecto se puede apreciar en la reacción de cierre de anillo de 4-bromobutilaminas 4a-g para dar las correspondientes pirrolidinas (Tabla 1.3).24,38

La introducción de un sustituyente gem-dimetilo en el carbono más cercano al grupo amino (VIIb) produce un aumento de la velocidad de ciclización la cual se hace dos veces mayor comparado con el compuesto que no presenta sustituyentes (VIIa). La sustitución de los grupos dimetilos geminales en el segundo carbono (VIIc) produce un aumento de la velocidad de 158 veces, mientras que la ciclización del compuesto VIIg con sustituyentes en el carbono 3 es mucho más lenta. Esto es razonable ya que el grupo saliente de la reacción se encuentra ocupando una posición neopentilo. Por último, el efecto notable de los tamaños de los sustituyentes sobre la velocidad de ciclización se puede observar en los derivados VIId, VIIe y VIIf.

La generalidad de estos efectos sugiere que el origen de las mejoras en la velocidad no se debe al cambio del ángulo de enlace sobre la sustitución (ya que esto es insignificante para los anillos de cinco miembros). En su lugar, los autores proponen que la sustitución alquílica afecta fuertemente a la distribución de las conformaciones de rotación. Por lo tanto, en los compuestos gem-disustituídos las conformaciones en “espiral” son preferidas por sobre las moléculas lineales, aumentando de esta manera las probabilidades de ciclización de dichos compuestos.