El hígado es un órgano metabólico esencial cuya actividad se regula por una amplia variedad de hormonas. El metabolismo en estados postprandial y en ayuno se controla mediante el sistema hormonal y neuronal. En estado postprandial el metabolismo glucídico, lipídico y aminoacídico se encuentran interconectados. Los productos glucolíticos se utilizan en la lipogénesis para el almacenamiento de lípidos y su posterior uso como reserva energética en largos periodos de ayuno. En las primeras horas de ayuno la primera fuente de energía es la glucogenólisis seguida de la gluconeogénesis hepática en largos periodos de ayuno junto con la síntesis de cuerpos cetónicos, que constituyen la fuente de energía utilizada por los tejidos extrahepáticos.36
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1.5.1 El hígado en estado postprandial.
El estado postprandial es un estado fisiológico que se produce por la ingesta de alimentos. Los sustratos metabólicos obtenidos de manera endógena se disgregan en el aparato digestivo y son transportados en el torrente sanguíneo mediante la vena porta hasta llegar al hígado. En el hígado la glucosa presenta diferentes finalidades metabólicas como la síntesis de glucógeno, la glucólisis hasta piruvato como sustrato metabólico para el ciclo de Krebs o hasta la conversión a aminoácidos.36 En las células hepáticas los ácidos grasos libres se metabolizan a triglicéridos y se almacenan en los cuerpos lipídicos para su posterior secreción al torrente sanguíneo formando lipoproteínas de muy baja densidad (very low-density lipoprotein, VLDL). Por otro lado, los aminoácidos se metabolizan para sintetizar proteínas, glucosa y otras biomoléculas como fuentes energéticas.36
En estado postprandial se produce un incremento de la glucosa, ácidos grasos y aminoácidos en sangre.36 La conversión de glucosa en glucógeno en el hígado es la vía determinante para la eliminación de la glucosa en el torrente sanguíneo.32 En respuesta al aumento de los niveles de glucosa en sangre, las células β del páncreas secretan insulina, la cual, estimula la enzima glucógeno sintasa incrementando la síntesis de glucógeno36 y promoviendo la expresión de la enzima hexoquinasa, por lo que se produce un aumento de la captación de glucosa en los hepatocitos.32 La presencia de insulina estimula el complejo diana de rapamicina 2 (mammalian target of rapamycin complex 2, mTORC2).36 La activación de mTORC2 induce la fosforilación de la proteína Akt. La fosforilación de Akt conlleva a su activación y por tanto fosforila e inactiva la proteína hepática FoxO1 (forkhead box O1, FoxO1),101 produciendo una supresión de la síntesis de glucosa.102
La insulina se une a su receptor y esta unión provoca la fosforilación de los sustratos del receptor de insulina 1 y 2 (Insulin receptor substrate, IRS1 y IRS2) activando la vía fosfoinositol 3-quinasa (phosphoinositide 3-kinase, PI3K).103 Esta activación produce la fosforilación de Akt inhibiendo la actividad de la enzima glucógeno sintasa quinasa 3 (glycogen synthase kinase-3, GSK3) mediante su fosforilación, regulando la síntesis de glucógeno.104 Akt activo
71 induce la fosforilación de PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator 1 alpha). La fosforilación de PGC-1α disminuye su capacidad de promover la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos en estado postprandial.105
1.5.2 El hígado en ayuno.
En ayuno el hígado segrega al torrente sanguíneo sustratos metabólicos que se metabolizan en el músculo, tejido adiposo u otros tejidos extrahepáticos para actuar como fuente energética. La reserva de lípidos se cataboliza mediante la lipólisis dando lugar a glicerol y ácidos grasos nos esterificados (nonesterified fatty acids, NEFAs) para cubrir las necesidades energéticas del metabolismo. En las mitocondrias de los hepatocitos se realiza la β-oxidación de los ácidos grasos para dar lugar a los cuerpos cetónicos36 y en el músculo se produce la degradación de glucógeno y de proteínas para formar lactato y L-alanina que son secretados al torrente sanguíneo para su posterior captación por el hígado junto con el glicerol liberado en la lipólisis. Estos sustratos metabólicos se utilizarán para sintetizar glucosa de novo.36
En ayuno la secreción de insulina se encuentra disminuída por lo que se produce una caída de la actividad de la enzima glucógeno sintasa y una activación de la enzima glucógeno fosforilasa.36 Las células α del páncreas secretan glucagón lo que conlleva a una inhibición de la enzima glucógeno fosforilasa. La disminución de la actividad de esta enzima es el paso limitante en el catabolismo del glucógeno y presenta un papel determinante en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa tanto a nivel celular como del organismo.106 El requerimiento hepático masivo de glucosa puede inducir la degradación del glucógeno a través de la autofagia.107 En periodos cortos de ayuno el hígado produce y secreta la glucosa mediante la degradación de glucógeno. Sin embargo, en largos periodos de ayuno, las reservas de glucógeno se han agotado y los hepatocitos sintetizan glucosa de novo a partir de diferentes sustratos metabólicos generados en el hígado o que circulan en el torrente sanguíneo.36 La síntesis de glucosa se realiza dependiendo de la
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disponibilidad de los sustratos gluconeogénicos y de la regulación de las enzimas de la gluconeogénesis que controlan los pasos determinantes.36 FoxO1 regula varios aspectos del metabolismo hepático de la glucosa, proporcionando capacidad de respuesta hormonal a la producción de glucosa hepática.102 FoxO1 es el sustrato de la proteína MPK fosfatasa-3 (mitogen- activated protein kinase phosphatase-3, MKP-3). MKP-3 desfosforila a FoxO1, induciendo un cambio de localización de FoxO1 hacia el núcleo y dando lugar a la activación de genes gluconeogénicos.108 Además, la interacción de FoxO1 con la proteína C/EBPα (CCAAT/enhancer binding protein α, C/EBPα) promueve la gluconeogénesis.109
El glucagón es la hormona encargada de promover la salida de la glucosa hepática incrementando la glucogenólisis y la gluconeogénesis para aumentar los niveles de glucosa en sangre y a su vez inhibe la glucólisis y la glucogénesis.110 El glucagón y sus receptores son la primera fuente de control frente a elevados niveles de glucosa en sangre.111 La unión del glucagón a su receptor produce la activación de las proteínas G triméricas asociadas. La activación de esta familia de proteínas induce la activación de la enzima adenil ciclasa110 la cual incrementa la concentración intracelular de adenosín 3’-5’- monofosfato cíclico (adenosine 3’-5’-cyclic monophosphate cycle, cAMP) y como consecuencia la activación de la proteína PKA.111
La activación de PKA produce la estimulación de la enzima glucógeno fosforilasa quinasa, la cual, fosforila a la enzima glucógeno fosforilasa en el residuo serina-14. La enzima glucógeno fosforilasa activa induce la fosforilación del glucógeno incrementando su degradación en glucosa. Al mismo tiempo, la activación de PKA provoca la fosforilación y la activación del factor de transcripción CREB (CAMP responsive element binding protein, CREB).110 La proteína CREB fosforilada se une a un elemento sensible a cAMP en la región promotora del gen PGC-1 aumentando su transcripción.112 PGC-1 junto con el factor de transcripción nuclear del hepatocito 4 (hepatocyte nuclear factor-4, HNF-4) incrementan la transcripción del gen de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa estimulando la gluconeogénesis hepática.110
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