EL LPS COMO MODELO DE NEUROINFLAMACIÓN

La administración de LPS ha servido como modelo para estudiar el comportamiento y la respuesta fisiológica producidos por la activación del sistema inmune. El LPS produce esta activación en una forma dependiente de dosis, incrementando las respuestas de fase aguda e inflamación con producción de mediadores pro-inflamatorios (Miller et al., 2005). El LPS ha sido usado extensamente para producir tanto inflamación periférica como neuroinflamación, comprobándose su capacidad para llevar a cabo funciones como la rápida activación de la microglía, el incremento de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias, la infiltración de células inmunes en el parénquima cerebral y la capacidad de provocar neurodegeneración (Zhou et al., 2009; Cunningham et al., 2005; Qin et al., 2007).

Numerosos estudios, tanto in vitro como in vivo, se han dirigido a valorar el incremento de los mediadores pro-inflamatorios producidos por el LPS. En estudios in

vitro se ha comprobado que el LPS producía activación de la microglía e incremento

temporal de citoquinas pro-inflamatorias y NO (Nakamura et al., 1999). Se ha visto que la administración aguda y sistémica de LPS incrementa las citoquinas a nivel periférico y central, siguiendo cada una de ellas un patrón de aumento espaciotemporal determinado (Erickson y Banks, 2011; Andre et al., 2008). Las citoquinas IL-1β, IL-6 y TNF-α presentan niveles máximos de concentración en plasma entre las 2 y las 6 horas siguientes a la inyección de LPS. Durante este intervalo de tiempo es cuando se observan claramente los síntomas comportamentales relacionados con el “sickness behaviour” (Dantzer et al., 2008). Además, un estudio reciente ha caracterizado con detalle todos los factores implicados en el establecimiento de la neuroinflamación tras la inyección sistémica de LPS (Cazareth et al., 2014), comprobando el incremento de citoquinas y quimioquinas en el cerebro, la activación de la microglía y los fagocitos asociados al SNC y la infiltración de células inmunes. El modelo de administración de LPS purificado se ha utilizado también en humanos, en los que se consigue una respuesta inflamatoria sistémica que mimetiza la respuesta originada durante infecciones o patologías que cursan con inflamación. Este modelo en humanos ha permitido la caracterización del patrón temporal del incremento de citoquinas, quimioquinas y otros mediadores inflamatorios en el plasma de sujetos sanos tras la administración de dosis bajas de LPS (Andreasen et al., 2008). La capacidad del LPS para producir neuroinflamación se ha utilizado por algunos autores como modelo

experimental de depresión, debido al componente neuroinflamatorio que presenta dicha enfermedad.

La depresión está relacionada con la activación de la respuesta inflamatoria caracterizada por el incremento de mediadores inflamatorios. Varios estudios han detallado en pacientes depresivos, el incremento de los niveles en plasma o líquido cefalorraquídeo de citoquinas inflamatorias circulantes (IL-1β, IL-6 y TNF-α), receptores solubles de citoquinas (IL-6R, IL-1R y IL-2R), interferones (IFNγ) y proteínas de fase aguda (proteína C-reactiva) (Dowlati et al., 2010; Maes et al., 1997; Liu et al., 2012; Schiepers et al., 2005; Howren et al., 2009). Los niveles de estas citoquinas en líquido cefalorraquídeo se encuentran correlacionados con la severidad de los síntomas de pacientes con depresión (Martinez et al., 2012) confirmándose una inflamación central en pacientes con depresión.

Estudios experimentales y clínicos han demostrado que los compuestos anti- inflamatorios podrían ejercer efectos antidepresivos (Hayley, 2011). Además, los antidepresivos tanto en pacientes como en modelos animales han demostrado propiedades anti-inflamatorias reduciendo los niveles de citoquinas pro-inflamatorias e incrementando los de anti-inflamatorias (Song et al., 2009; Yoshimura et al., 2009). Un meta-análisis que estudia los niveles de citoquinas en plasma de pacientes con depresión tratados con diferentes antidepresivos, sugiere que modifican los niveles de IL-1β e IL-6 pero no así los de TNF-α, aunque los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sí muestran un posible efecto sobre los niveles tanto de IL-6 como de TNF-α (Hannestad et al., 2011). Se ha observado también que los antidepresivos son capaces de estimular la expresión de factores neurotróficos, beneficiando la neurogénesis en pacientes depresivos o en modelos animales de depresión (Schmidt y Duman, 2007). Sin embargo, los complejos procesos inflamatorios que concurren en la depresión y la ausencia de conocimiento suficiente sobre la conexión e implicación en su fisiopatología han cuestionado el uso de este tipo de compuestos antiinflamatorios como fármacos eficaces por sí mismos en su tratamiento, considerando más bien su uso como coadyuvantes como posibilidad para evitar las resistencias a los tratamientos convencionales. Se hace necesario, por ello, una mayor investigación en todos estos fenómenos para el desarrollo de nuevos y más eficaces compuestos con acción farmacológica en patologías neuropsiquiátricas.

Un modelo animal de depresión con administración crónica de LPS ha demostrado la asociación de esta patología con el incremento del estrés oxidativo y la producción de GC (Kubera et al., 2013). En modelos animales de depresión se ha observado un incremento de los niveles de ROS/RNS y de substratos reactivos del ácido tiobarbitúrico, como el MDA, compuesto previamente mencionado como indicador de peroxidación lipídica (Maes et al., 2011). La administración de LPS muestra que la activación de la microglía y los astrocitos provocan incrementos en los niveles de iNOS. Este incremento de iNOS produce niveles elevados de NO que inhiben la respiración celular, provocando despolarización e incremento de glutamato seguido de excitotoxicidad, induciéndose así la muerte neuronal (Brown, 2007b). El incremento del estrés oxidativo ha sido descrito también en pacientes con depresión (Sarandol et al., 2007; Forlenza y Miller, 2006).

Varios estudios apuntan que durante la depresión podría producirse neurodegeneración y reducción de la neurogénesis en el hipocampo. Inicialmente las investigaciones en este campo examinaban los efectos de la hipersecreción de los GC producidos por la hiperactividad de eje HPA, que generaban efectos adversos en hipocampo contribuyendo a la neurodegeneración (Sapolsky, 2004). Estudios realizados por Maes en 1995 (Maes, 1995) indicaban que el incremento de GC se debía, al menos en parte, al aumento de los niveles de citoquinas. Actualmente se sabe que en pacientes con depresión ocurre una selectiva y persistente pérdida de volumen hipocampal, producida no sólo por la inducción de muerte neuronal sino también por la disminución de la neurogénesis. Se ha comprobado que la administración de LPS y la neuroinflamación causada, producen supresión de la neurogénesis hipocampal (Ekdahl et al., 2003). También se ha demostrado el papel directo que ejercen elevados niveles de citoquinas sobre la inhibición de la neurogénesis (Goshen et al., 2008; Vallieres et al., 2002) y que el bloqueo de la respuesta inflamatoria reduce esta inhibición (Monje et al., 2003; Koo y Duman, 2008). Es en el año 2009 cuando Maes formula la hipótesis inflamatoria y neurodegenerativa de la depresión, en la que relaciona la activación de las células inmunes y la vía inflamatoria con la consecuente producción de ROS/RNS, como una de las posibles causas de neurodegeneración y reducción de la neurogénesis.