EL PROCESO INFLAMATORIO

La inflamación es un proceso inicialmente benéfico, que se produce en respuesta a una noxa o a un daño intracelular, cuya función es remover la injuria y restaurar la estructura y función tisular. Numerosos agentes o situaciones pueden desencadenar respuestas inflamatorias, por ejemplo, injurias físicas, daño tisular, infecciones o reacciones autoinmunes. En respuesta se sintetizan y liberan numerosos mediadores inflamatorios que disparan y sostienen el proceso actuando sobre la vasculatura promoviendo vasodilatación, aumento en la permeabilidad capilar,

extravasación de plasma y finalmente, infiltración y activación de leucocitos en el tejido inflamado. La remoción de la agresión y los mecanismos homeostáticos

antiinflamatorios desencadenados permiten la limitación y resolución de la respuesta inflamatoria (Rhen y Cidlowski, 2005).

A nivel molecular, numerosos mediadores son responsables de la propagación y el progreso de la inflamación. Entre estos se encuentran citoquinas, como TNFα, IL-6 o GM-CSF, quemoquinas, como IL-8 o RANTES, enzimas, como iNOS, COX-2 o fosfolipasa A2, y moléculas de adhesión, como ICAM-1, VCAM-1, Selectina E o Selectina P. La

síntesis y liberación de estas moléculas se produce en respuesta a estímulos

inflamatorios, entre los cuales se encuentran el lipopolisacárido bacteriano (LPS), los factores virales o las citoquinas TNF-α o IL-1β. La unión de estas moléculas a sus receptores produce la activación de factores de transcripción, principalmente, NF-κB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas) y AP-

1 (proteína activadora 1) quienes estimulan la expresión de los mediadores proinflamatorios mencionados, propagando la inflamación (Beck et al., 2009).

NF-κB es un factor de transcripción cuya familia se compone de cinco miembros: p65 (RelA), RelB, c-Rel, NF-κB1 (p50/p105) y NF-κB2 (p52/p100). Todos pueden formar homo- o heterodímeros. En la vía canónica de activación de NF-κB, la unión del TNF-α a su receptor desencadena la activación del dímero p65-p50, el cual se libera de su inhibidor citoplasmático I-κB y transloca al núcleo mediado por su señal de localización nuclear. La unión y el reconocimiento de promotores específicos se traducen en un aumento en la expresión de genes inflamatorios (Barnes et al., 1998; Hayden et al., 2008).

EL GR Y LA INFLAMACIÓN

Los GCs ejercen sus efectos antiinflamatorios principalmente a través de la unión al GR y la modulación de la expresión génica. Una vez activado, el GR puede regular positivamente la expresión de genes antiinflamatorios (transactivación), o bien, regular negativamente los genes proinflamatorios (transrepresión). Trabajos recientes sugieren efectos rápidos sobre la inflamación, que no estarían mediados por cambios en la expresión de genes. Sin embargo, queda mucho por dilucidar en relación al papel de estos mecanismos en su acción antiinflamatoria (Rhen y Cidlowski, 2005).

La transactivación de genes antiinflamatorios resulta necesaria para ejecutar una respuesta antiinflamatoria completa (Tuckermann et al., 1999; Tuckermann et al., 2007; Kleiman et al., 2012; Vandevyver et al., 2012). Numerosos genes son los inducidos por los GCs en este sentido, entre los cuales se encuentran I-κB, GILZ, DUSP-1, Anexina- 1, SLPI, IL-10, Dexras1, DOK-1, SLAP, CC10 y TTP (Clark, 2007; Newton y Holden, 2007). La MAPK fosfatasa 1 (MKP-1 o DUSP-1) es una de las proteínas antiinflamatorias más potentes inducidas por el GR, cuya importancia radica en la defosforilación de MAPKs, las cuales intervienen en la activación de factores proinflamatorios, tales como NF-κB y

AP-1. GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) es un gen con importantes

propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras y cuya inducción se relaciona con los efectos de los GCs sobre las cascadas de activación de las MAPKs y sobre la

activación de NF-κB y AP-1. Una gran cantidad de publicaciones científicas muestran la importancia particular de los genes MKP-1 y GILZ en relación a los efectos

antiinflamatorios del GR y dos trabajos recientemente publicados recogen sus conclusiones y analizan su función (Ayroldi et al., 2012; Vandevyver et al., 2013).

La transrepresión de genes proinflamatorios ocurre a través de la interferencia del GR con factores de transcripción proinflamatorios, como ser NF-κB, AP-1, CREB, Tbt- 1, GATA-3, e IRF-3, entre otros, conduciendo a una reducción en la síntesis de

numerosos mediadores proinflamatorios: IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, COX-2, Selectina E, iNOS, IFNγ, TNFα, ICAM, MCP-1, VCAM, etc. (Smoak et al., 2004; Ogawa et al., 2005; Reily et al., 2006). El éxito clínico de los GCs como antiinflamatorios se relaciona históricamente con su capacidad para inhibir estos factores,

principalmente NF-κB y AP-1 (Rhen y Cidlowski, 2005; Barnes, 2006; Newton y Holden, 2007). Tal es así que la regulación negativa se ha transformado en un paradigma para estudiar los efectos antiinflamatorios del GR y dentro de ella, los mecanismos de interferencia más estudiados son los del GR con NF-κB y AP-1 (Schacke et al., 2005; Newton et al., 2007; De Bosscher et al., 2010; Glass et al., 2010).

Figura 1.10: Mecanismo de acción antiinflamatorio de los glucocorticoides (adaptado de Rhen y Cidlowski, 2005).

En particular, el antagonismo del GR sobre NF-κB se puede producir de cuatro formas distintas: por interacción física, por inducción de su inhibidor I-κB, por

interferencia con la maquinaria basal de la transcripción, o bien, a través de

modificaciones de histonas o remodelado de la cromatina (Fig. 1.2). Entre los genes reprimidos por el GR de esta forma se encuentran la interleuquina 8 (IL-8), una

quemoquina humana prototipo, cuyos niveles aumentan rápidamente frente a TNFα o IL-1β, LPS y productos virales y en cuya activación intervienen NF-κB y las MAPKs (Hoffmann et al., 2002); la ciclooxigenasa 2 (COX-2), una enzima inducible frente a estímulos inflamatorios diversos, esencial en la producción de prostaglandinas, las cuales tienen un papel central en la inflamación (Tanabe et al., 2002; Bos et al., 2004); y el factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), una

glicoproteína que promueve la producción de neutrófilos, eosinófilos, basófilos y monocitos a partir de sus precursores inmaduros, cuyo gen es reprimido por el GR mediante la desacetilación de histonas (Ito et al., 2000).

Figura 1.11: Represión sobre la señalización de NF-κB mediada por el GR (adaptado de Smoak y Cidlowski, 2004).