En la actualidad exiten 1 209 estudios clínicos en patologías de médula registrados en ClinicalTrials.gov, un registro y una base de datos de los resultados de estudios clínicos, tanto privados como públicos, realizados en todo el mundo. De estos estudios 465 están enfocados en lesiones traumáticas de la médula espinal, de los cuales en 22 se ensaya o se ha ensayado algún tipo de terapia celular. En 1 5 de estos estudios el tratamiento son MSC expandidas en cultivos, procedentes del cordón umbilical o extractos directos de la médula ósea o de la grasa y tan solo en 1 se han utilizado las OEC. Hay que tener en cuenta que no todos los estudios clínicos están registrados en esta base de datos y otros trabajos no indexados en ClinicalTrials.gov han sido publicados. En cuanto a la avulsión, no hay registro alguno de ensayos clínicos relacionados con el trasplante celular. A continuación se presenta un resumen de los ensayos que han terminado y cuyos resultados se han publicado.
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6.1. Ensayos clínicos con OEC
Uno de los primeros aspectos a considerar cuando discutimos el potencial clínico de las OEC es la procedencia de estas células en humanos. Algunas vías han sido estudiadas y se han considerado relativamente accesibles para la obtención de OEC viables, incluyendo fetos abortados, biopsias de mucosa o donantes fallecidos (Huang et al., 2003; Bianco et al., 2004; Miedzybrodzki et al., 2006). Se ha considerado el trasplante autólogo como la mejor opción para reducir el posible rechazo del injerto. A pesar de los resultados contradictorios observados en los estudios preclínicos, el trasplante de OEC para lesiones de médula espinal ha sido llevado a la clínica (Huang et al., 2003; Feron et al., 2005; 2006a,b; Lima et al., 2006). Un ensayo clínico de fase I fue realizado para analizar la seguridad y facilidad del trasplante autólogo de OEC en pacientes de lesión medular (Feron et al., 2005). En otro estudio con trasplante autólogo de OEC, se publicó mejoras funcionales en la escala de valoración motora ASIA, sin embargo el estudio fue diseñado sin controles (Lima et al., 2006). Por otro lado, un estudio de observación independiente publicó procedimientos inadecuados por parte de Huang y colaboradores, concluyendo que los procesos de implante no seguían el estándar internacional para ensayos de eficacia y seguridad (Dobkin et al., 2006). En este estudio, pocos días después de la intervención se encontraron mejoras funcionales, aunque estas fueron relacionadas más con la propia intervención quirúrgica que con el efecto las OEC (Dobkin et al., 2006; Huang et al., 2006a). Además, las OEC fueron obtenidas de tejido fetal, donde la identificación de las mismas es algo dificultoso y las células trasplantadas podrían haber sido astrocitos o células inmaduras (Dobkin et al., 2006). Un prerequisito antes de empezar los ensayos clínicos debería ser que
existieran resultados consistentes y convincentes en estudios con animales. Ello implica la necesidad de rigurosos ensayos preclínicos y trabajos enfocados en estudiar los mecanismos de acción y resolver la falta de consistencia en los experimentos de trasplante de OEC (Fawcett et al., 2007; Lammertseet al., 2007; Steevesetal., 2007; Tuszynski et al., 2007). Paralelamente, el efecto beneficioso del trasplante de OEC debe ser comparado con otras células con la intención de distinguir sus propiedades únicas y poder establecer las mejores condiciones para el trasplante (Lu et al., 2006).
6.2. Ensayos clínicos con MSC y derivados
La aplicación clínica más estudiada para lesiones de médula espinal implica el uso de toda la fracción mononuclear (MCP) de células procedentes de la médula ósea (Park et al., 2005; Callera, 2006; Syková et al., 2006; Chernykh et al., 2007; Yoon et al., 2007; Deda et al., 2008; Geffner et al., 2008; Kumar et al., 2009; Pal et al., 2009; Kishk et al., 201 0). La MCP engloba células hematopoyéticas en diferentes estados de diferenciación, células endoteliales, HSC y MSC. Aunque en la clínica no se han realizado comparaciones entre las preparaciones de MCP y de MSC purificadas, estudios preclínicos demostraron que no había diferencia en cuanto eficacia, preservación del tejido medular y reducción de la cicatriz glial (Samdani et al., 2009). La razón de mayor peso para el uso de MCP es la facilidad de obtención mediante aspirados de médula ósea y centrifugación, en contra de la necesaria expansión de varios días de las MSC. Esto proporciona dos ventajas, la preparación de una gran cantidad de células, necesaria en el caso de los pacientes, y la posibilidad de realizar un trasplante agudo sin
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esperar a la expansión in vitro de las células. En
dos de los estudios donde usaron las MCP, el trasplante se combinó con la administración del factor de estimulación de granulocitos (GM-CSF). Se había descrito previamente que este factor, administrado después de una lesión de médula espinal en ratones, movilizaba las MCP endógenas hasta la zona de lesión y promovía una mejora funcional (Koda et al., 2007). Para la combinación en los ensayos clínicos se propuso que el GM-CSF podía, a parte de promover la movilización endógena, aumentar la supervivencia de las MCP trasplantadas (Park et al., 2005; Callera, 2006; Syková et al., 2006; Yoon et al., 2007). En el primer ensayo en que se usó esta combinación, la administración se realizó dentro de los primeros siete días después de la lesión directamente en la zona dañada (Park et al., 2005). Cinco de los seis pacientes tratados presentaron una leve mejora en las funciones neurológicas. En la actualidad el estudio se ha ampliado con más pacientes tratados en fase aguda y se han incluido nuevos grupos de tratamiento subagudo (de 1 4 días a 8 semanas después de la lesión) y crónico (más de 8 semanas de lesión) (Yoon et al., 2007). Además, se incluyó un grupo control en el que los pacientes eran tratados de manera convencional con descompresión y cirugía para la inmovilización de la columna en la zona afectada. En este estudio, 1 0 meses después de la administración aproximadamente el 30% de los pacientes con tratamiento agudo y subagudo presentaron una mejora neurológica frente al 0% con el trasplante crónico y al 8% en el grupo control. No obstante, en algunos pacientes no quedó claro si la mejora fue inducida por el trasplante de las MCP o por la evolución propia de la lesión. En otro estudio se usó la misma combinación pero administrando las MCP mediante punción lumbar (Callera, 2006). Diez pacientes fueron tratados 4 horas después
del aspirado de médula ósea mediante inyección en el líquido cefalorraquídeo de 1 00 millones de MCP. Después de 1 2 semanas de seguimiento no se observaron efectos adversos (Callera, 2006). En otro estudio, 20 pacientes entre 1 0 y 467 días de la lesión medular fueron trasplantados mediante administración intravenosa o intraarterial 5 horas después del aspirado, demostrando mejoras tan solo en un paciente (Syková et al., 2006). Mejoría funcional y de la calidad de vida han sido también reseñadas en otro estudio, donde 4 pacientes en fase aguda y 4 en fase crónica de la lesión fueron tratados con una administración múltiple de 800 millones de MCP, 200 millones inyectados directamente en la zona de lesión, 300 millones administrados por punción lumbar y 300 millones más vía intravenosa (Geffner et al., 2008). Por otro lado, 9 pacientes crónicos mostraron mejoras funcionales después de la administración intramedular de MCP previamente congeladas y descongeladas, sugiriendo que este proceso no afecta al efecto beneficioso de estas células (Dada et al., 2008). No obstante, este estudio se realizó, como muchos otros, sin la inclusión de un grupo control, dificultando la validación de los resultados. En el caso del trasplante de MSC, se publico un caso de trasplante mediante punción lumbar a un paciente 1 3 días después de la lesión de médula espinal donde 6 meses después de la intervención no se observaron efectos adversos y las funciones neurológicas mejoraron paulatinamente (Saito et al., 2008). Sin embargo, en pacientes agudos no hay que descartar las mejoras producidas por los procesos intrínsecos de reparación. En un estudio reciente de administración de MSC por punción lumbar, solo los paciente de trasplante agudo mostraron una mejora en su calidad de vida, mientras que los pacientes crónicos no mostraron cambios aparentes (Pal et al., 2009).
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