Estadios II-III tratados con PQT
VIII) PLANES DE QUIMIOTERAPIA
5. Esquemas de quimioterapia
CDDP: 40 mg/m2 semanal asociado a RT
CDDP: 70-100 mg/m2 cada 14-21 días asociado a RT M-VAC: MTX: 30 mg/m2 D1, 15 y 22 VBT: 3 mg/m2 D2, 15 y 22 ADR: 30 mg/m2 D2. CDDP: 70 mg/m2 D2. Cada 28 días CMV: CDDP: 100 mg/m2 MTX: 30 mg/m2 VBT: 3 mg/m2 Cada 21-28 días Gemcitabine/CDDP:
GCTBINE: 1250 mg/m2 i/v días 1 y 8 CDDP: 75 mg/m2 i/v día 1
2011
MELANOMA CUTANEO
I.
DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACION
Diagnóstico positivo. Frente a una lesión pigmentada sospechosa se debe realizar la
biopsia quirúrgica excisional con margen de 1-3 mm (el margen quirúrgico definitivo
depende del espesor tumoral por lo que se recomienda la exéresis quirúrgica en dos tiempos). Esto permite optimizar la ampliación subsiguiente y el estudio del ganglio centinela si se requiere. Cuando se trata de lesiones muy grandes o en ciertas localizaciones como la cara, la biopsia incisional puede ser aceptable (guiada por dermatoscopía para estudiar la zona más sospechosa).
Diagnóstico de extensión lesional - Anamnesis y examen físico
- Estudio anátomo-patológico de la biopsia: además de confirmar el diagnóstico positivo permite determinar el espesor tumoral de Breslow que junto con la ulceración son las principales características pronósticas del tumor primario en pacientes con melanoma localizado (estadios I y II). El nivel de Clark tiene valor pronóstico en los pacientes con lesiones de espesor menor a 1 mm cuando el índice mitótico no puede ser evaluado. El índice mitótico tiene valor pronóstico independiente.
- El resto de los estudios dependerá de la estadificación clínica (American Joint Committe on Cancer, AJC, 2009).
Estadios I y II RxTx (opcional)
Si no esta indicada la biopsia del ganglio linfático centinela (BGC) no se recomiendan estudios adicionales, salvo los indicados para evaluar síntomas y signos específicos. En caso de indicarse la BGC y ser positiva se recomiendan los mismos estudios que para los pacientes con estadio clínico III.
Estadio III: compromiso ganglionar (clínico o por BGC positiva) o metástasis en tránsito
Punción citológica confirmatoria del compromiso regional.
TAC Tórax y Abdomen y TAC de cuello o pelvis en caso de primario en cabeza y cuello o MMII respectivamente (+/- RNM, +/- PET CT).
Funcional y enzimograma hepático con LDH Estadio IV y recaídas
En caso de lesión única o lesiones dudosas: punción citológica o biopsia quirúrgica confirmatoria de enfermedad metastásica.
TAC de abdómen y pelvis +/- RNM de cráneo
+/- Centellograma óseo y BMO en caso de síntomas o signos que lo justifiquen Funcional y enzimograma hepático con LDH
PET/CT: Puede detectar lesiones subclínicas, caracterizar lesiones dudosas por otros estudios imagenológicos y permite evaluar áreas del cuerpo no estudiadas específicamente por la tomografía de tórax, abdomen, pelvis y cráneo.
No se recomienda para el diagnostico inicial de metástasis ganglionares ya que tiene menor sensibilidad que la biopsia del ganglio centinela. Tampoco se recomienda para el estudio de los pacientes con enfermedad localizada (estadios I-IIB) por su baja sensibilidad para la detección de metástasis.
Se recomienda en pacientes con estadio IIC-III en caso de lesiones indetermindadas por TAC o en pacientes con enfermedad avanzada cuando la detección de enfermedad metastásica cambie la conducta quirúrgica (ej: previo al vaciamiento ganglionar en recaídas locorregionales o a la resección de enfermedad metastásica limitada).
Biopsia del ganglio centinela
El estado de los ganglios linfáticos regionales constituye el factor pronóstico más importante en lo que hace a la sobrevida melanoma-especifica.
En pacientes sin evidencia clínica de compromiso ganglionar regional ni a distancia y con una probabilidad significativa de compromiso ganglionar subclínico debe realizarse la biopsia del ganglio centinela (BGC).
La misma está formalmente indicada cuando el espesor de Breslow es entre 1 y 4mm y previo a la ampliación de márgenes ya que luego de la misma la validez de la BGC se desconoce.
No se dispone de datos concluyentes sobre el valor de la biopsia del ganglio centinela en pacientes con melanomas de espesor menor a 1 mm o mayor a 4 mm.
Cuando el espesor de Breslow es menor a 1 mm se toman en cuenta los factores que predicen una mayor probabilidad de compromiso ganglionar, En función de estos se recomienda:
1.- su realización cuando se trata de tumores ulcerados (Tb) o con índice de Clark de IV o V.
2.- considerar su realización cuando se asocian los siguientes factores de pronóstico adverso:
- Breslow > 0.75mm
- índice mitótico mayor a 5 por mm2
- invasión linfovascular - márgen profundo positivo - paciente joven
Aproximadamente en el 30-40% de los pacientes que presentan melanomas localizados con espesor de Breslow superior a 4 mm la BGC resulta positiva. En este grupo de pacientes el resultado de la BGC constituye un importante factor pronóstico por lo que podría considerarse su realización.
Si el ganglio centinela es negativo por técnica de hematoxilina y eosina debe realizarse inmunohistoquímica (para descartar micrometastasis).
ESTADIFICACION CLINICA Y PATOLOGICA: según la American Joint Committe on
Cancer, AJC, 2002. Estadificación TNM (ver al final) Cambios respecto a la 6ª version:
1. No se usa más el nivel de Clark y en su lugar se incorpora el índice mitótico (mitosis/mm2), siendo más de 1/mm2 un T1b; solo podría seguir usándose para definir T1b si la tasa mitótica no puede ser determinada en melanoma no ulcerado T1b (Clark IV o V).
2. Se le otorga mayor valor pronóstico a la ulceración tanto para Est I, II y III.
3. Las micrometástasis se clasifican como Est III (si son H/E negativas debe realizarse IHQ con HMB45, Melan A o MART 1).
4. 4)Las células tumorales aisladas ITC deben considerarse EIII, no existiendo más nivel de corte de 0.2 mm para dicho estadio. (Balch C. JCO vol 27 (36), 2009: 6199-6206.)
T1
< 1.0mm
A: no ulcerado,
IM menor a 1
B:ulcerado o IM
mayor a 1
IA
IB
T2
1.01-2.0mm
A: no ulcerado
B: ulcerado
IB
IIA
T3
2.01-4.0mm
A: no ulcerado
B: ulcerado
IIA
IIB
T4
>4.0 mm
A: no ulcerado
B: ulcerado
IIB
IIC
N1
1 ganglio (las
células
tumorales
aisladas deben
considerarse
como EIII)
A: micromet
(con IHQ si H/E
fuese negativo)
B: Macromet.
III
N2
2-3 ganglios
A: micromet.
B: Macromet
C: satelitosis,
les. en tránsito
III
N3
>4 ganglios
---
III
M1a
Piel, subcut o
ganglionar.
LDH normal
IV
M1b
Pulmón
LDH normal
IV
M1c
Otras vísceras
Culaquier M
LDH normal
LDH alto
IV
II.
TRATAMIENTO DEL MELANOMA ESTADIO I-III
Exéresis quirúrgica de la lesión primaria con márgenes apropiados
requiere la ampliación de márgenes. En caso de indicarse la BGC, la misma puede realizarse en el mismo acto quirúrgico precediendo a la ampliación de los márgenes. Márgenes quirúrgicos recomendados
Tumor in situ : 5 mm Tumor invasivo;
-
espesor < 1 mm : 1 cm-
espesor 1-4 mm: 2 cm (1-2 cm puede ser aceptable en zonasanatómicamente o funcionalmente difíciles)
-
>4 mm: 2cm (1-2 cm puede ser aceptable en zonas anatómicamente ofuncionalmente difíciles)
Si no es posible establecer espesor (ulceración franca o signos de involución): 2 cm de margen
De ser necesario recurrir a un injerto de piel o colgajo para no sacrificar margen. El márgen profundo debe incluir tejido subcutáneo hasta la fascia subyacente.
Vaciamiento ganglionar de la región ganglionar comprometida
Está formalmente indicado en los pacientes con compromiso clínico de los ganglios linfáticos regionales (estadio III clínico).
Se recomienda en los pacientes con BGC positiva, sabiendo que el impacto sobre la sobrevida observado en un estudio reciente no ha sido confirmado en estudios clínicos randomizados diseñados para dar respuesta a esta interrogante.
Tratamiento sistémico adyuvante
El tratamiento adyuvante ha sido evaluado fundamentalmente en los pacientes con melanoma estadio IIB /C y III debido al alto riesgo de recaída y muerte luego de la cirugía. (Mortalidad a 5 años del estadio IIB/C : 30-50% y 40-70% para el estadio III ) Al menos 25 estudios randomizados han investigado terapias adyuvantes con quimioterapia, inmunoestimulantes no específicos ,(Bacilo Calmette Guérin y el Levamisol), vacunas e interferón gamma sin resultados favorables.
El interferón alfa es la única estrategia de tratamiento que en forma consistente ha demostrado al menos un beneficio en sobrevida libre de enfermedad, modesto en magnitud (~ 5-10%) aunque sin beneficio significativo en la sobrevida global. Este escaso beneficio sumado a la toxicidad asociada a muchos de los planes evaluados, hacen que el interferón alfa constituya más que un tratamiento estándar una opción a la observación exclusiva.
Otra opción es incluir a estos pacientes en estudios clínicos de investigación.
El interferón alfa ha sido evaluado en pacientes con alto riesgo de recaída (estadios IIB – III ) a dosis altas, intermedias , bajas y muy bajas mientras que en el estadio II han sido evaluadas las dosis bajas.
El interferón alfa2b a altas dosis administrado por el plazo de un año ha demostrado aumentar la sobrevida libre de enfermedad en el estadio III (aproximadamente 10% de beneficio absoluto) sin beneficio en la sobrevida global a expensas de una toxicidad elevada.
Altas dosis de Interferón alfa2b : 20 MUI/ m2 intravenoso durante 5 días por 4 semanas seguidos de 10 MUI /m2, 3 veces x semana, durante 11 meses.
Las dosis intermedias de interferón alfa2b administradas por el plazo de 2 años han demostrado otorgar beneficio en sobrevida libre de enfermedad para el estadio IIB, sin beneficio en la sobrevida global, y a expensas de una toxicidad aceptable.
En este estudio de dosis intermedias se comparó el tratamiento administrado por un año (10 MU s/c 5 x/sem seguido de 10 MU s/c 3x/sem x 1 año ) con el tratamiento por dos años (10MU s/c 5 x sem x 1 mes seguido de 5 MU s/c 3 x sem x 2 años) vs observación para el estadio IIB y III demostrándose el beneficio en sobrevida libre de enfermedad con la administración más prolongada.
Basados en la hipótesis de que un tratamiento más prolongado pudiera ser más efectivo el mismo grupo de investigación evaluó el beneficio de administrar Interferón alfa2b pegilado por 5 años vs observación en pacientes con melanoma maligno resecado estadio III. El beneficio en sobrevida libre de
enfermedad es similar al obtenido en otros estudios con interferon alfa adyuvante (con dosis altas e intermedias), sin beneficio en la sobrevida global. El tratamiento tuvo un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes que recibieron el interferón pegilado como lo muestra un estudio de calidad de vida fase III recientemente publicado.
Dosis de IFN pegilado: 6 ug/kg/sem s/c x 8 sem seguido de 3 ug/kg/sem x 5 años (Eggermont, Lancet 2008, 117-126. (EORTC 18991phase III Trial).
Un seguimiento más prolongado de este mismo estúdio (7,6 años) con IFN alfa 2b pegilado presentado en ASCO 2011 confirmó el beneficio en SLR (sobrevida libre de recaída) para todos los grupos y un beneficio adicional en términos de OS exclusivamente en el subgrupo de pacientes con compromiso nodal microscópico (micrometástasis) y melanoma ulcerado con reducción del riesgo de muerte de hasta 50% (p=0.006).
Este estúdio indica asimismo que la ulceración del melanoma primário implica una biologia distinta altamente sensible al IFN.
Estos resultados han llevado a diseñar el ensayo EORTC18081en pacientes con melanoma ulcerado mayor a 1mm a ser activado en 04/2012 para evaluar prospectivamente la sensibilidad del IFN (Eggermont A. Journal of Clinical Oncology 2011, suppl (May 20), abstr 8506b).
La FDA aprobó en 03/2011 el uso del IFN alfa 2b pegilado como tratamiento adyuvante en pacientes Est III post vaciamiento ganglionar apoyado en este estúdio.
Existen al menos 4 estudios randomizados publicados hasta el 2004 que evalúan las dosis bajas (alfa2b y alfa2a) en pacientes con tumores estadios IIB y III (mayoritariamente estadio III) y uno con dosis muy bajas (interferón alfa2b e interferón gamma) que no muestran resultados favorables.
Sin embargo en el 2008 un grupo alemán publica los resultados de un estudio con 444 pacientes que compara el Interferon alfa2a a dosis bajas (3 MU s/c 3 x sem x 2 años) con o sin Dacarbazina vs observación que muestra con un seguimiento de 4 años un beneficio significativo en la sobrevida global (HR 0.62 IC 0.42-0.89) y sobrevida libre de enfermedad (HR 0.69 IC 0.49-0.96) con el interferon a dosis bajas. En este estudio el brazo de tratamiento de interferon concurrente con quimioterapia no mostró diferencias con la observación y plantearía la hipótesis, según los autores, de que la Dacarbazina revertiría el beneficio del interferón.
El mismo grupo de investigación previamente había publicado un estudio fase III con 252 pacientes evaluando 2 ciclos de Dacarbazina (850mg/m2) seguido de Interferon humanizado alfa a dosis bajas por 6 meses (3 MU/m2 s/c 3 x sem). Si bien se reporta para estadios IIb y III un beneficio en la sobrevida global (RRR de muerte del 40%), un análisis detallado del mismo muestra que estos resultados favorables est en un análisis retrospectivo de un subgrupo no planeado. Se plantea como hipótesis que este beneficio estaría dado por el uso del interferon humanizado y que la Dacarbazina utlizada no en forma concurrente con el interferon pudiera aportar algún beneficio adicional. Son necesarios estudios fase III prospectivos para confirmar estos resultados.
Con respecto al estadio II (IIA/IIB) existen dos estudios, uno francés y otro austríaco, publicados en 1998 que muestran que las dosis bajas de interferón alfa2a (3 MU s/c 3 x sem x 2 años) aumentan la sobrevida libre de enfermedad con baja toxicidad , sin beneficio en la sobrevida global.
Las dosis bajas de interferón alfa2a constituyen una opción de tratamiento en algunos países europeos para el estadio II.
Recientemente se ha publicado una revisión sistemática y meta-análisis de la terapia adyuvante con IFN alfa en pacientes con melanoma de alto riesgo que incluyó 14 ensayos clínicos randomizados (con 17 comparadores) entre 1990 y 2008 con 8122 pacientes.
IFN alfa fue comparado con observación en la mayoría de los ensayos. El tratamiento con IFN alfa mostró un incremento estadísticamente significativo en SLP en 10 de los 17 comparadores (HR de 0.82, 95% CI de 0.77 a 0.87, p menor a 0.001) y en SG en 4 de 14 comparadores (HR de 0.89, 95% CI de 0.83 a 0.96, p= 0.002). No se encontró heterogeneidad en SLP y SG entre los estudios. No pudo definirse la dosis óptima de IFN alfa ni la duración de tratamiento ideal. Tampoco se pudo identificar un subgrupo de pacientes más respondedores a la terapia adyuvante usando análisis de regresión. Mocellin S. Journal of National Cancer Institute (102), 2010: 493-501.
Conclusiones:
No existe un tratamiento adyuvante estándar para el melanoma maligno estadios II y III .Las opciones son: observación, incluir al paciente en un estudio clínico u ofrecer un tratamiento con interferón alfa, sabiendo que el beneficio demostrado en forma consistente es en sobrevida libre de enfermedad (5-10%) El meta análisis recientemente publicado muestra un incremento en SV para 4/14 estudios. No hay consenso en cuanto a la dosis de interferón y el tiempo de administración más apropiado.
Planes de Interferón alfa que han demostrado algún benefico en sobrevida libre de enfermedad:
Estadio IIA/B:
Dosis bajas: INF alfa2a 3 MU 3 x sem x 12-18 meses. Estadio IIB:
Dosis intermedias: INF alfa2b 10MU s/c 5 x sem x 1 mes seguido de 5 MU s/c 3 x/sem x 2 años
Estadio III
Altas dosis : INF alfa2b 20 MUI/ m2 intravenoso durante 5 días por 4 semanas seguidos de 10 MUI /m2, 3 veces x semana, durante 11 meses
INF pegilado alfa2b: 6 ug/kg/sem s/c x 8 sem seguido de 3 ug/kg/sem x 5 años
Dosis bajas: INF alfa2a 3 MU s/c 3 x sem x 2 años
Planes de Interferon alfa que han demostrado algún benefico en sobrevida : Estadio III