Esteres de colesterol, colesterol, triacilgliceroles.
Esteres de colesterol, colesterol.
Fig. 5.- Modelo del transporte de triacilglicéridos y colesterol plasmático en el hombre.
1.2 APOLIPOPROTEINA E.
La Apoproteina E (ApoE), es una proteína de 34 kD, sintetizada en el locus 19q13.2. Al igual que otras apolipoproteínas esta formada por múltiples repeticiones de 21 aminoácidos que configuran una hélice alifática que facilita la unión a la superficie de la lipoproteína plasmática (16). La ApoE también contiene en su estructura una cantidad de aminoácidos residuales [150], que son fundamentales para la alta afinidad que ApoE demuestra con el receptor de la LDL y que es fundamental para iniciar el proceso de endocitosis de la lipoproteína por el tejido extrahepático (17). La ApoE regula la interacción de la LDL con la proteína receptora de la LDL a tres niveles, por un lado facilita la liberación de las partículas desde la lipoproteína hacia el receptor, por otro une el heparán sulfato, proteoglicano fundamental para completar la interacción con el receptor, y además interactúa directamente con el receptor para acelerar todo el proceso (18). Además la ApoE actúa sobre los receptores de las VLDL y otras lipoproteínas (19,20), así como sobre la lipasa hepática (21,22).
En los humanos el gen de la ApoE es polimórfico y posee tres alelos: ApoE*2, ApoE*3 y ApoE*4. Estos alelos presentan en la población normal una frecuencia del 7%, 77% y 15% respectivamente (23). El alelo ApoE*3 se codifica con la cisteína en la posición 112 y la arginina en la 158. El ApoE*2 se codificará con la cisteína en las dos posiciones y la ApoE*4 con la arginina también en las dos posiciones.
Hay varios estudios poblacionales que han sugerido que los distintos alelos de ApoE tienen diferentes influencias en el metabolismo lipídico humano. Así el alelo ApoE*2 se ha asociado con una mayor concentración plasmática de ApoE y menor de colesterol y LDL (24). También se ha asociado a un menor riesgo de enfermedad cardiovascular (25) exceptuando a un 5% de estos individuos que desarrollaran una hipertrigliceridemia familiar tipo III (26). El Alelo ApoE*4 se asocia con menor concentración de ApoE y al mismo tiempo con un incremento de la concentración plasmática de colesterol y LDL (24) junto a un aumento del riesgo cardiovascular (25). Para terminar de definir las diferencias y funciones de la expresión de los distintos alelos de ApoE, Knouff y cols. (27) diseñan un estudio en el que generan un grupo de ratones que expresan la isoforma ApoE*4 humana y la comparan con otro grupo de ratones que expresan la isoforma ApoE*3. Comprueban que los niveles de apoproteína y lípidos plasmáticos no difieren entre los dos grupos ni siquiera al aumentar los contenidos lipídicos de las dietas, sin embargo el grupo ApoE*4 mostraba tres veces más cantidad de colesterol, ApoE y ApoB-48 en sus VLDL que el grupo ApoE*3, además la tasa de aclaramiento de estas VLDL era la mitad que en los ratones ApoE*3. En los ratones ApoE*4 se formaban placas de ateroma de mayor tamaño que en el otro grupo cuando todos los ratones eran alimentados con dietas hipercolesterolemiantes. Los autores demuestran con este experimento una correlación directa y muy significativa entre la tasa de aclaramiento de la VLDL y la formación de placas de ateroma, además constatan que la existencia de diferencias en la estructura de la ApoE son suficientes para producir alteraciones del aclaramiento de VLDL y por tanto
de aumentar el riesgo de formación de placas de ateroma y enfermedades cardiovasculares.
1.2.1 ACCIÓN DE LA APOPROTEÍNA E SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO
PERIFÉRICO Y CENTRAL.
La ApoE que durante años se ha caracterizado como una proteína transportadora de colesterol, aparece ahora además, como una importante proteína implicada en el correcto mantenimiento de las neuronas.
Sabemos que ApoE está presente en las células no mielinizadas de Schwann del sistema nervioso periférico (SNP) (28), y que es la principal proteína detectada en el muñón distal tras secciones del nervio ciático en animales de experimentación (29). A pesar de que se desconoce la función exacta que desarrolla ApoE en el SNP, se piensa que dada su influencia sobre la adhesión, la morfología y la supervivencia neural in vitro (30,31,32,33,34) e influir el genotipo de ApoE en la recuperación tras determinadas lesiones neurales (35,36,37,38,39), pudiera ser plausible pensar que ApoE fuera un importante “mantenedor” de la integridad neuronal en el SNP.
En el sistema nervioso central (SNC), la principal apoproteína sintetizada es ApoE (40) y está producida por las células glíales y macrófagos (41). También sabemos que la expresión del alelo ApoE*4 en humanos se asocia con un aumento del riesgo y precocidad de la enfermedad de Alzheimer (42,43).
En cuanto a la posible función “reparadora” de ApoE en el tejido neural, es interesante destacar que tanto en el SNC como en el SNP, las lesiones inducen un incremento de la producción y secreción por parte de la glía y macrófagos y sus niveles permanecen elevados durante todo el proceso de regeneración(44-46).
1.2.2 RATONES APOE KNOCKOUT (-/-).
Fig. 6.- Parte del mapa del cromosoma donde se sintetiza la ApoE en el ratón. El
conocimiento del genoma del ratón y la capacidad de la ingeniería genética para su manipulación se encuentran actualmente en una fase muy avanzada. Varias empresas publican en Internet el genoma del ratón y admiten encargos para manipular específicamente algún gen determinado (http://www.ensembl.org/).
La Apoproteina E fue la primera lipoproteina trasportadora cuyo gen fue anulado en un ratón (47). Se piensa que la aterogénesis acelerada que sufren estos ratones es debida en parte a que las β-VLDL, VLDL enriquecidas en colesterol, son las principales lipoproteínas de los ratones ApoE Knockout (48), por otro lado, otros autores propusieron que, en parte, este proceso podría ser también debido a una alteración en la capacidad antioxidante del organismo (49).
Dejando de un lado las investigaciones sobre lípidos y arteriosclerosis, los ratones ApoE Knockout son también actualmente centro de numerosas investigaciones centradas en el estudio de la función de esta ApoE sobre el sistema nervioso central y periférico, también se han orientado las investigaciones hacia el estudio del papel de esta apoproteína en el sistema antioxidante y en la vía inflamatoria.