Estudios clínicos.

Diversas PGs han sido ensayadas tanto como agentes inmunosupresores, como anticancerosos en modelos in vitro e in vivo. Los ensayos preclínicos usando PGs naturales como agentes anticancerígenos empezaron en 2006 (llevados a cabo por Aida Pharmaceuticals). El objetivo de estos ensayos se centró en aprovechar las propiedades citotóxicas de PG para desarrollar tratamientos no invasivos contra el cáncer de páncreas [Williamson NR et al., 2007]. Sin embargo, estos ensayos no progresaron a estudios clínicos debido a la reducida ventana terapéutica de PG y a los estudios infructuosos realizados in vivo en ratones inoculados con células cancerosas de diferente origen, incluyendo de mama, ovario o melanoma. Aunque PG no estuvo a la altura de las expectativas como agente antitumoral, los numerosos estudios permitieron establecer las bases para el diseño de nuevos agentes terapéuticos.

1.2.3.1. Obatoclax.

El diseño y síntesis de OBX fue uno de los proyectos pioneros en el desarrollo de moléculas antagonistas de proteínas BCL-2 [Nguyen M et al., 2007]. Las proteínas de la familia BCL-2 juegan un papel central controlando los eventos que desembocan en la muerte o supervivencia de la célula mediante la regulación de la vía intrínseca de la apoptosis.

Ya desde 2006, ensayos clínicos en fase I/II habían probado la efectividad de OBX tanto como agente individual como dual (en combinación con otros fármacos) en el tratamiento de múltiples tipos de leucemia, mieloma múltiple, linfoma y tumores sólidos dando resultados bastante prometedores [Bayés M et al., 2007; Schimmer AD et al., 2008; O'Brien SM et al., 2009; Hwang JJ et al., 2010; Paik PK et al., 2010, Ishitsuka K et al., 2011]. OBX, también ha mostrado su efectividad como agente individual en células de cáncer de pulmón NSCLC (non-small cell lung cancer) o en combinación con cisplatino (usado en tratamientos de cáncer de pulmón en estado avanzado)

mediante la rotura del complejo MCL-1/BAK [Li J et al., 2008; Katzel JA et al., 2009]. Katzel y colaboradores, observaron que OBX también actúa sinérgicamente con Gefitinib. Además, OBX ha mostrado efectos antiproliferativos en células de cáncer de mama MCF-7, MCF/18 y MTR-13 en combinación con Lapatinib y GW2974 (inhibidores de EGFR/HER-2) [Mitchell M et al., 2010], así como con Ara C en células de leucemia mieloide aguda (AML) y cultivos primarios [Konopleva M, 2008].

En 2011, Cephalon presentó los resultados clínicos en fase II, los cuáles mostraron una reducción de tumores sólidos en pacientes de cáncer de pulmón SCLC (small cell lung cancer) tras el tratamiento de OBX en combinación con Bortezomib (inhibidor del proteosoma), Carboplatin (agente alquilante) y Etoposide (inhibidor de la topoisomerasa). Estas terapias combinadas fueron bien toleradas por lo que OBX ha pasado a ensayos de fase III [Paik PK et al., 2011].

2. Carcinogénesis.

La carcinogénesis es el proceso de transformación progresiva de las células normales en células malignas. Este proceso se da como consecuencia de una expresión genética anormal seguida de una desregulación de las vías de señalización que controlan funciones celulares tan fundamentales como la supervivencia, metabolismo, crecimiento, migración y proliferación. Este proceso puede ser resultado de factores endógenos como errores en la replicación del ADN, la inestabilidad intrínseca de ciertas bases del ADN, o bien, por lesiones generadas por los radicales libres que se liberan durante el metabolismo celular. Factores exógenos como la exposición prolongada a radiación (ionizante o ultravioleta) o a carcinógenos químicos, también son la causa [Bogenrieder T et al., 2003].

A pesar de los mecanismos de reparación, ciertas alteraciones producidas quedan de manera permanente en los genes implicados en el funcionamiento normal de la célula. El equilibrio entre proliferación y muerte celular se pierde al quedar inactivados los genes que normalmente actuarían inhibiendo la proliferación (genes supresores de tumores) y la activación de genes que la estimulan o que confieren protección contra la muerte celular (oncogenes). La proliferación y crecimiento celular descontrolado

El melanoma es un modelo de cáncer que presenta una elevada resistencia a quimioterapéuticos. Esta resistencia se encuentra asociada a la sobre-activación de diferentes vías de transducción de señales, que como veremos, también juegan un papel crítico en el desarrollo, progresión y adquisición de las propiedades invasivas del cáncer.

En el siguiente bloque, haremos un repaso sobre las alteraciones moleculares que permiten a las células cancerígenas progresar a través de los diferentes estadíos de crecimiento hasta alcanzar su potencial metastático. Estas alteraciones conllevan la desregulación de diversos procesos celulares como es la supervivencia, proliferación, migración y adhesión. Las vías MAPK y PI3K/AKT/mTOR se encuentran involucradas en estos procesos. Veremos con detenimiento la funcionalidad y regulación de estas vías, así como los diferentes mecanismos de interconexión entre ellas.

(neoplasia) permiten el desarrollo de todos los aspectos del fenotipo maligno: la inmortalización celular, la independencia de factores de exocrinos para el crecimiento, la nueva formación de vasos sanguíneos y/o linfáticos, la inhibición de la respuesta inmunológica, la invasión tumoral y la metástasis [Berrocal A et al., 2009].

Aunque la base genética que induce la carcinogénesis es muy diferente dependiendo del tipo celular, los pasos celulares y moleculares que se requieren para que se produzca son muy similares en todas las líneas celulares cancerígenas.

2.1. El melanoma.

El melanoma es un tipo de cáncer dermatológico que se forma como consecuencia de un cúmulo de anomalías genéticas dentro del melanocito. Los melanocitos son aquellas células epidérmicas que se encargan de producir melanina, un pigmento de la piel, ojos y pelo cuya principal función es la de protección frente a la radiación solar ultravioleta (UV), evitando que dañen el ADN de las células de estas regiones. Además de factores ambientales, la susceptibilidad de padecer un melanoma viene dado también por factores genéticos y casos de inmunosupresión. La exposición a radiación UV promueve alteraciones genéticas (polimorfismos) que afectan a la función inmune cutánea aumentando la producción local de factores de crecimiento y la inducción de ROS (reactive oxygen species). Estas alteraciones permiten el desarrollo de todos los aspectos del fenotipo maligno que permiten la progresión del melanoma por las diferentes fases de crecimiento hasta adquirir la capacidad de metastatizar [MacKie RM, 2002].