ESTUDIOS DE INTERVENCIÓN EN DIABETES

Los estudios de intervención farmacológica con andrógenos en pacientes con deficiencia de testosterona asociada a DM tipo 2 son más bien escasos. La base para plantear el tratamiento sustitutivo con testosterona en estos pacientes se fundamenta en varias razones, aparte del propio déficit de testosterona, debido a que la terapia sustitutiva con testosterona puede ofrecer efectos beneficiosos adicionales en cuanto a parámetros glicometabólicos y resultados cardiovasculares.

Boyanov et al. analizaron el efecto del tratamiento con testosterona en 24 DM tipo 2 durante 12 semanas y observaron mejoría en el control metabólico (glucemia basal y

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HbA1c), obesidad visceral y disfunción eréctil, sin cambios en la TA y el perfil lipídico (328). Kapoor et al. analizaron 24 pacientes (12 casos y 12 controles) con hipogonadismo asociado a DM tipo 2 y encontraron que el tratamiento con testosterona durante 3 meses disminuía el perímetro de cintura, el HOMA, la HbA1c (descenso medio 0,37%), la glucemia basal, el colesterol total (sin cambios en el HDL), concluyendo que mejoraba la sensibilidad insulinica, el control glucémico y con efectos positivos en factores de riesgo cardiovascular definidos en pacientes con DM tipo 2 (329). Sin embargo, no se detectaron cambios en la TA, el IMC o la masa magra, quizá debido al corto tiempo de estudio. En un estudio posterior realizado en 20 DM tipo 2 con hipogonadismo que recibieron tratamiento con testosterona durante 3 meses, observaron reducción de los niveles de leptina y de adiponectina así como del perímetro de cintura. No se detectaron cambios en la proteína C reativa (PCR), IL-6, TNF-α o resistina ni tampoco en el IMC o el porcentaje de masa grasa, aunque en este caso se aproximó a la significación estadística (361). Un estudio en DM tipo 2 con deficiencia androgénica parcial demostró que el tratamiento con testosterona redujo exvivo la producción de IL-6, IL-1β y TNF-α por las células presentadoras de antígenos (350).

En 2011 Jones et al. publicaron datos del mayor estudio controlado con placebo (TIMES2), que evaluó el efecto de la testosterona durante 12 meses en 220 varones hipogonádicos con DM tipo 2 y/o síndrome metabólico (362). El subanálisis del estudio realizado en diabéticos, demostró que el tratamiento con testosterona era capaz de mejorar el índice HOMA en un 16 %, la HbA1c en 0,45 % (a partir de los 9 meses de tratamiento) y el porcentaje de masa grasa. Además, obervaron una reducción de la lipoproteína a. Sin embargo, también disminuyó el colesterol HDL a los 6 meses (362). Cornoldi et al. analizaron el efecto del tratamiento con testosterona, comparada con placebo, durante 3 meses en 87 diabéticos con enfermedad coronaria, encontrando mejoría del perfil lipídico (CT y TG), de la resistencia insulinica y del número de anginas y de episodios de isquemia silente, que atribuyen a los efectos metabólicos y propiedades vasoactivas de la hormona (363).

En un reciente metaanálisis sobre estudios de intervención en DM, Corona et al. observaron que el tratamiento con testosterona se asociaba con reducción significativa de la glucemia, la HbA1c, la masa grasa y los triglicéridos, concluyendo que parece

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mejorar el control glicometabólico y la composición corporal en DM tipo 2 (273), sin encontrar diferencias en el colesterol total, HDL, tensión arterial e IMC.

El estudio de mayor duración, publicado en 2014 por Haider et al., se realizó en 156 diabéticos con obesidad que recibieron tratamiento con testosterona durante 6 años, con mejoría en el peso, perímetro de cintura, glucemia, HbA1c, TA, perfil lipídico, hepático y marcadores inflamatorios (PCR) (364). Proponen que la testosterona podría considerarse en el tratamiento de pacientes con DM tipo 2 y obesidad, con mejoría también en el riesgo cardiovascular.

Hackett et al. en el estudio BLAST, realizado en 211 varones con DM tipo 2 e hipogonadismo sintomático, compararon el efecto del tratamiento con testosterona con placebo durante 30 y 52 semanas, encontrando mejoría de la función sexual y de la calidad de vida en la semana 30, siendo menor si presentaban depresión. A las 52 semanas, la mejoría en este sentido fue todavía mayor, siendo superior en los varones menos obesos y sin depresión, Además, se observó una marcada reducción de la HbA1c de los 6 a los 18 meses (disminución de 0,46 % desde el inicio), que fue mayor en los que partían de peor control glucémico y en los que presentaban un hipogonadismo más leve. Tambien encontraron mejoría en el colesterol total, el peso, el perímetro de cintura y el IMC, en varones sin depresión. El índice HOMA, que solo se midió en aquellos con hipogonadismo severo, también experimentó mejoría en la semana 52 con el tratamiento con testosterona. Los varones con hipogonadismo más severo respondieron mejor en términos de función sexual y los que la tenían la testosterona más elevada mejoraban más en cuanto a la obesidad y el control glucémico, sugiriendo que podía haber distintos umbrales para alcanzar las respuestas. La presencia de depresión redujo la respuesta en términos de parámetros metabólicos y de función sexual (365)(366)(367).

Heufelder et al. en 2009 presentaron un pequeño estudio randomizado controlado donde estudiaron los efectos del tratamiento con testosterona transdérmica en 32 varones diabéticos de inicio reciente, con síndrome metabólico y deficiencia androgénica. La mitad recibieron tratamiento con testosterona, con mejoría en la circunferencia de cintura, control glucémico, colesterol HDL, triglicéridos, sensibilidad insulínica, PCR ultrasensible (PCRus) y adiponectina tras 52 semanas de tratamiento (120). Janjgava et al. en 2014 publicaron los resultados de un estudio en 85 varones con DM tipo 2 en el

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que compararon el efecto de tratamiento con dieta, ejercicio y antidiabéticos respecto a la adición de testosterona, encontrándose mejoría superior en la HbA1c, perfil lipídico (reducción de CT y TG y aumento de HDL) y resistencia insulinica en el grupo de testosterona (368). Cai et al. revisaron recientemente los efectos metabólicos del tratamiento con testosterona en DM tipo 2 (369) y el metaanálisis mostró que la testosterona reducía los niveles de glucemia, insulina, HbA1c y triglicéridos.

Sin embargo, otros autores no encontraron mejoría en el control metabólico. Corrales et

al. en España evaluaron el impacto del tratamiento con testosterona sobre el control

glucémico durante 24 semanas en 10 pacientes con DM tipo 2. No observaron mejoría en el control metabólico, la glucemia basal o los niveles de insulina (180). No obstante, en una extensión del estudio durante otros 6 meses, se apreció un descenso significativo de la glucemia media y de la fructosamina, pero no de la HbA1c ni de la insulinemia, sugiriendo también que el efecto del tratamiento con testosterona tarda tiempo en ser apreciado (370). Este mismo grupo analizó los efectos del tratamiento sustitutivo con testosterona sobre factores de riesgo cardiovascular no clásico (PCR, lipoproteína a, ferritina, homocisteina, fibrinógeno), sin encontrar cambios a los 12 meses de tratamiento (371). Lee et al. estudiaron el efecto de tratamiento con testosterona en 11 pacientes con DM tipo 2 e hipogonadismo durante 12 semanas y tampoco observaron diferencias en la sensibilidad insulínica y el control glucémico, aunque la dosis recibida fue solo de 100 mg cada 3 semanas (372). En un pequeño ensayo aleatorizado controlado con placebo realizado en 22 varones diabéticos asiáticos que recibieron tratamiento con testosterona durante 12 semanas, se observó un efecto neutral sobre el control glucémico, la, resistencia insulínica, la dislipemia, la TA o parámetros antropométricos (373). Gianatti et al. en un estudio reciente realizado en 88 varones con DM tipo 2 e hipogonadismo, en el que la mitad recibieron tratamiento con testosterona durante 40 semanas, no se observó mejoría sobre el control glucémico, la resistencia insulínica, el IMC o el perímetro de cintura, a pesar de un descenso en la masa grasa y un aumento en la masa magra (374).

Algunos trabajos han analizado el efecto del tratamiento sustitutivo con testosterona sobre la función sexual y parámetros de calidad de vida en pacientes con DM tipo 2 encontrándose mejoría en algunos (365), pero no en otros (375). Sin embargo, en un estudio más pequeño, no se apreció mejoría sustancial en los síntomas sexuales o constitucionales en obesos con DM tipo 2, lo que atribuyeron a que la sintomatología

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puede ser consecuencia de la edad y distintas comorbilidades mas que a un déficit de testosterona (280)(376).

El único estudio que ha analizado las consecuencias del tratamiento con testosterona sobre la supervivencia en DM tipo 2 demostró mejoría de la supervivencia con el tratamiento sustitutivo en este grupo de pacientes (358).

La variabilidad en los resultados de los estudios de intervención puede deberse a diversos factores como el tiempo de tratamiento, debido a que los beneficios del tratamiento con testosterona en DM pueden tardar meses en objetivarse (362)(365), o a los diferentes puntos de corte utilizados para el diagnóstico de hipogonadismo, ya que generalmente la respuesta es superior cuando el hipogonadismo es más severo. La via de administración también es importante (377) debido a su eficacia y a la estabilidad de los niveles de testosterona. Además, hay que tener en cuenta que las cifras de HbA1c para evaluar el control de la glucemia pueden ser problemáticas en estos pacientes por las acciones eritropoyéticas de la testosterona (343).

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