Farmacología del dolor neoplásico experimental

Durante estos años se ha estudiado la eficacia analgésica de numerosos fármacos en estos modelos de dolor neoplásico. Aunque algunos de ellos son usados frecuentemente en la clínica, en su mayoría se trata de fármacos sin uso comercial de los que se pretende evaluar su potencial utilidad en esta situación.

De este modo, ha sido estudiada la eficacia de múltiples estrategias farmacológicas dirigidas a reducir la actividad de nociceptores, neuronas espinales o centros cerebrales implicados en la integración nociceptiva. La administración sistémica o local de morfina redujo las respuestas dolorosas en varios de estos modelos de dolor (Honoré et al., 2000b; Wacnik et al., 2001; Sasamura et al., 2002; Medhurst et al., 2002; Menéndez et al., 2003). Sin embargo, contrariamente a lo esperado, un trabajo describió cómo la administración crónica de morfina puede producir un aumento de los síntomas nociceptivos así como la destrucción de hueso en el modelo de fibrosarcoma murino (King et al., 2007). Estos resultados supusieron una llamada de atención acerca de la necesidad de comparar estudios entre sí y tratar de evaluar los efectos de los fármacos en diferentes modelos de dolor neoplásico y en distintas especies

(Kontinen y Kalso, 2007). Otros derivados opioides como el fentanilo y el sulfentanilo (El Mouedden y Meert, 2005; El Mouedden y Meert, 2007) se mostraron también eficaces. Junto al sistema opioide, los cannabinoides constituyen uno de los principales sistemas inhibidores en el control de la nocicepción tanto a nivel periférico como central. En relación con el dolor canceroso, la administración de agonistas no selectivos de receptores CB1 y CB2 (Kehl et al.,

2003; Hald et al., 2008; Cui et al., 2011; Uhelski et al., 2013), selectivos CB1 (Hamamoto et al.,

2007; Furuse et al., 2009) o CB2 (Curto-Reyes et al., 2010; Gu et al., 2011; Lozano-Ondoua et

al., 2013) ha demostrado ser efectiva para reducir los síntomas nociceptivos asociados a procesos neoplásicos óseos.

Se ha estudiado asimismo la actividad analgésica de un buen número de fármacos que actúan inhibiendo los nociceptores bien a través del bloqueo de receptores activadores o por inhibir la acción de moléculas sensibilizadoras. Respecto a la primera posibilidad, resultan particularmente interesantes los resultados obtenidos con agonistas y antagonistas de los receptores TRPV1 (Ghilardi et al., 2005; Menéndez et al., 2006; Niiyama et al 2009; Nguyen et al., 2010), que están regulados al alza en los DRG de ratones con sarcoma femoral (Niiyama et al., 2007) o los receptores P2X3 sobre los que actúa el ATP (González-Rodríguez et al., 2009; Kaan et al., 2010). En relación con el bloqueo de la sensibilización, ha resultado eficaz tanto el mecanismo clásico de inhibición de la síntesis de eicosanoides como el antagonismo de algunos receptores sobre los que actúan moléculas sensibilizadoras que, en la mayoría de los casos se encuentran sobreexpresadas a nivel tumoral. El efecto antinociceptivo de los AINE se observó tras la administración de inhibidores no selectivos de la enzima ciclooxigenasa (COX) (Saito et al., 2005; Vit et al., 2006) así como tras el tratamiento crónico (Sabino et al., 2002; Fox et al., 2004; Mao-Ying et al., 2008), pero no agudo (Medhurst et al., 2002; Fox et al., 2004) de inhibidores selectivos de la COX-2. Respecto al efecto derivado del bloqueo de receptores sobre los que actúan moléculas sensibilizadoras, diferentes síntomas de dolor canceroso

experimental fueron atenuados por antagonistas de receptores B1 de bradicinina (Sevcik et al.,

2005b), receptores de tipo A para endotelina (Yuyama et al., 2004; Peters et al., 2004; Hamamoto et al., 2008), receptores TrkA sobre los que actúa el NGF (Halvorson et al., 2005; Sevcik et al., 2005a; Jiménez-Andrade et al., 2011; Ghilardi et al., 2010; Bloom et al., 2011) receptores de TNF-α (Geis et al., 2010) o receptores de IL-1beta (Baamonde et al 2007; Zhang et al 2008).

Otras estrategias ensayadas fueron dirigidas a inhibir principalmente la neurotransmisión a nivel espinal. En ese contexto se enmarca la gabapentina, un fármaco frecuentemente utilizado en el tratamiento del dolor neuropático y a veces como coadyuvante en pacientes con dolor canceroso, que fue capaz de reducir el comportamiento nociceptivo asociado a la

locomoción (Peters et al., 2005). Además, su administración aguda inhibió la hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica descritas como consecuencia del proceso tumoral (Menéndez et al., 2008; Muralidharan et al., 2013). También ejerce efectos antinociceptivos en ratones inoculados con células tumorales la ketamina (Saito et al., 2006) que actúa inhibiendo la activación de neuronas espinales mediante el bloqueo de receptores NMDA y ha sido empleada ocasionalmente en clínica en el tratamiento de procesos de dolor canceroso (Bredlau et al., 2013). En relación con la médula espinal, resulta de interés la eficacia demostrada por inhibidores de células gliales, tanto astroglia como microglía (Liu et al., 2012; Mao-Ying et al., 2012; Wang et al., 2012b; Bu et al., 2014).

Además de haberse explorado todas estas posibilidades relacionadas con la transmisión nociceptiva, también se estudiaron los efectos de la administración de fármacos capaces de proteger del daño óseo actuando sobre la remodelación del hueso. En la clínica, el grupo más destacado es el de los bisfosfonatos. La administración del ácido zoledrónico (Walker et al., 2002), alendronato (Sevcik et al., 2004), ibandronato (Halvorson et al., 2008) o risedronato (Hald et al., 2009b) en diferentes modelos de dolor experimental por inoculación de células tumorales se tradujo en una disminución del dolor espontáneo y un descenso en los cambios neuroquímicos observados en el SNC y SNP así como una reducción del número de osteoclastos y un descenso en la resorción ósea. Otro abordaje farmacológico que puede modificar el proceso resortivo óseo es la administración de osteoprotegerina (OPG), una glicoproteína clave en la regulación del remodelado óseo a través de la unión con el RANKL (ligando del receptor activador del NF-κB), presente en los osteoblastos, que evita su unión al receptor RANK (receptor activador del NF-κB) presente en los osteoclastos. Como consecuencia de este proceso, se bloquea la diferenciación del osteoclasto a su estado maduro y por consiguiente, se reduce la degradación de la matriz ósea. Como podía esperarse, la administración de OPG disminuyó eficazmente los síntomas dolorosos, la actividad osteoclástica y los cambios neuroquímicos que aparecen en los modelos de dolor neoplásico (Honoré et al., 2000c; Luger et al., 2001). Ello sugiere que esta estrategia podría ser una alternativa importante para paliar el dolor en tumores óseos y, de hecho, un anticuerpo anti- RANKL denominado denosumab se ha comercializado recientemente para el tratamiento de pacientes con metástasis óseas (Rolfo et al., 2014).

1.2.2 Modelos experimentales de dolor neuropático por la administración de