Disfunción de glándulas exocrinas con obstrucción crónica e in- fección de las vías aéreas y maldigestión. Es la enfermedad ge- nética más frecuente de la raza caucásica, y la causa más frecuente de enfermedad pulmonar grave en la infancia. Es la responsable de la mayor parte de las insuficiencias pancreáticas exocrinas en las primeras etapas de la vida, poliposis nasal, pan- sinusitis, prolapso rectal, colelitiasis e hiperglucemia insulinde- pendiente.
Etiología
Incidencia en raza caucásica es de 1/2500 RNV siendo menos frecuente en otras razas. Se hereda de forma AR (MIR), estando alterado el gen que codifica una proteína llamada regulador transmembrana (CRTF) en el brazo largo del cromosoma 7 (MIR 03, 195). La CRTF actúa como un canal o bomba aniónica en las membranas celulares.
La alteración más frecuente es la delección de un residuo de fe- nilalanina en el aa 508 dentro de los sitios de unión de ATP (δF508). Un 50% de los pacientes son homocigotos para esta mutación, describiéndose en el resto más de 600 mutaciones, de las que las más graves son las que asocian afectación pancre- ática. Sin embargo, el genotipo no predice la gravedad de la en- fermedad pulmonar ni hepática.
Patogenia
Alteración de la conductancia transmembrana dando lugar a se- creciones pobres en Na y agua, deshidratadas y espesas, que ocasionan obstrucción al flujo aéreo, ductal o intestinal. En las glándulas sudoríparas ocurre el fenómeno inverso: producen un sudor rico en sal, al no ser capaces de reabsorber el cloro(MIR 07, 190).
El cuadro clínico se produce por falta de aclaramiento de las bacterias inhaladas, con inflamación y sobreinfección por gér- menes poco frecuentes de la vía aérea (S. aureus y P. aeruginosa que tiende a la trasformación mucoide en estos pacientes, siendo esta transformación altamente sugestiva, aunque no de- finitiva, para hacer el diagnóstico). Parece existir de forma prima- ria una predisposición de estos pulmones a sobreinfectarse ya que no existen alteraciones inmunitarias importantes que expli- quen estas infecciones.
Anatomía patológica
- Pulmón: hiperplasia de células caliciformes e hipertrofia de glándulas submucosas en respuesta a la infección crónica, bronquiectasias, bullas subpleurales (lóbulos superiores), dila- tación e hipertrofia de la media de las arterias bronquiales (HTP secundaria).
- Senos paranasales: ocupados por moco, hiperplasia de ele- mentos secretores, pólipos, piomucoceles o erosión ósea. - Páncreas: pequeño y quístico, con alteración de los acinos (que se vuelven fibróticos) y con acúmulo de grasas. A partir de los 20 años hay focos de calcificación y disrupción de los islotes. - Tubo digestivo: dilatación y ocupación por la secreción de las glándulas (alteraciones mínimas).
- Hígado: cirrosis biliar focal (25%), hígado graso (30%), con- gestión hepática por cor pulmonale, vesícula hipoplásica con moco y colelitiasis ocasional, atresia del conducto cístico y es- tenosis distal del colédoco.
- Glándulas salivales: distendidas por moco. Las glándulas ecri- nas y las parótidas no están anatómicamente afectadas, aun- que su producto secretor está alterado.
- Genitourinarias: moco abundante en cérvix, endocervicitis, obliteración, atresia de cola y cuerpo del epidídimo, de los con- ductos deferentes y de las vesículas seminales.
Manifestaciones clínicas
- Respiratorio:• Bronquiolitis (afectación más precoz) y bronquitis. El sín- toma más constante es la tos productiva (moco purulento) que empeora con la edad, por las mañanas y con el esfuerzo. Las sibilancias son frecuentes en los primeros años de vida. Al progresar, aparece intolerancia al ejercicio y retraso ponde- roestatural, y en última instancia, cor pulmonale, insuficiencia respiratoria y muerte.
• Son frecuentes las sobreinfecciones bacterianas por Pseu- domona aeruginosa, S. aureus(MIR)y la colonización por B. cepacea (de difícil erradicación y de mal pronóstico, al indicar enfermedad avanzada). Las formas mucoides de Pseudo- mona aeruginosa son altamente sugestivas (aunque no defi- nitvas) para establecer el diagnóstico (MIR 07, 190). La infección crónica se limita al aparato respiratorio, relacionán- dose con el estado nutricional, sobre todo con déficit de áci- dos grasos. En los casos con función pancreática exocrina normal, la enfermedad respiratoria aparece más tardíamente. • Complicaciones (MIR 98, 184): atelectasias, hemoptisis, neumotórax, osteoartropatía hipertrófica (elevación del pe- riostio sobre las porciones distales de los huesos largos, dolor óseo, edema y derrames articulares), insuficiencia respiratoria crónica (sobre todo adolescentes y adultos) con desarrollo de cor pulmonale, insuficiencia cardíaca derecha aguda o cró- nica, aspergilosis alérgica.
• Vía respiratoria superior: Poliposis nasal, obstrucción nasal y rinorrea. No suele haber clínica de sinusitis aunque los senos están opacificados.
- Digestivo: íleo meconial (15-20% de los recién nacidos con FQ y en casos de hermanos afectos asciende al 30%), tapón meconial (menos específico) y obstrucción ileal en adultos (equivalente), prolapso rectal y ocasionalmente invaginación, impactación fecal del ciego o apéndice, dolor abdominal. La malabsorción puede dar lugar a hipoproteinemia con anasarca y déficits de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) siendo raro el raquitismo.
- Vías biliares: cirrosis biliar (2-3%), esteatosis con hepatitis Figura 4. Poliposis nasal.
neonatal y cólicos biliares por colelitiasis en el segundo decenio de vida.
- Páncreas: maldigestión (>85%), diabetes (rara la cetoacido- sis pero pueden existir complicaciones microvasculares) y pan- creatitis aguda recurrente (ocasional).
- Genitourinario: en varones existe retraso del desarrollo se- xual en 1 ó 2 años, azoospermia obstructiva en >95% (función sexual normal), hernia inguinal, hidrocele y criptorquidia. En niñas aparece moco acumulado en cerviz, cervicitis y ameno- rrea secundaria en las exacerbaciones de la enfermedad. El embarazo puede ser tolerado si hay buena función pulmonar. - Glándulas sudoríparas: alcalosis hipoclorémica si el pa- ciente padece una gastroenteritis o en épocas calurosas, y sabor salado de la piel (incluso escarcha salada en ésta).
Diagnóstico
- Prueba del sudor: determina la cantidad de cloro en una muestra de sudor obtenida por iontoforesis con pilocarpina, siendo sugestiva entre 40-60 mEq/l y positiva >60 mEq/l (MIR 07, 190). En las primeras semanas de vida es poco fiable por la dificultad de obtener una muestra adecuada.
Existen falsos negativos como en el edema hipoproteinémico. - Estudio de la función pancreática:
• Exocrina: Van de Kammer, disminución de tripsina y qui- miotripsina en heces. Si el resultado es dudoso, determina- ción enzimática en jugo duodenal obtenido por sondaje. • Endocrina: hemoglobina glicosilada, sobre todo después de los 10 años.
- Función pulmonar: no fiables hasta los 4 años (mala cola- boración). Aparece una enfermedad obstructiva con respuesta moderada a broncodilatadores, que en fases posteriores se convierte en un patrón restrictivo.
- Estudio radiológico: hiperinsuflación, tapones de moco, bronquiectasias en lóbulos superiores, atelectasias disemi- nadas e infiltrados confluyentes. En los casos más avanzados aparece hiperinsuflación masiva, quistes, bronquiectasias ex- tensas y atelectasias segmentarias lobulares.
- Detección de heterocigotos y diagnóstico prenatal: exis- ten sondas específicas para las mutaciones del gen que per- mite una valoración rápida, aunque la ausencia de mutación no permite descartar la enfermedad. Para el despistaje neona- tal la prueba de elección es la determinación del tripsinógeno inmunorreactivo sérico a partir del 3erdía de vida (sensibili- dad 95%). No existe acuerdo sobre la necesidad de realizar un cribado universal. La presencia del tripsinógeno depende de que el páncreas esté afecto y sus valores descienden hasta si- tuarse por debajo de lo normal a los 5-7 años.
Tratamiento
Respiratorio- Fisioterapia respiratoria para movilizar las secreciones de las vías aéreas.
-Antibióticos: requieren dosis elevadas pero controlan la pro-
gresión de la enfermedad. Pueden administrarse vía oral (si clí- nica respiratoria o identificación de microorganismos en culti- vos de las secreciones), i.v. (si clínica progresiva a pesar de las medidas domiciliarias intensivas) o en aerosol (para incremen- tar la concentración endobronquial). Rara vez se consigue la erradicación de la Pseudomona y de la B. cepacea.
- Si el paciente no mejora hay que pensar en insuficiencia car- díaca, vías aéreas hiperreactivas e infección por aspergillus fu- migatus, micobacterias u otros patógenos poco habituales. - Broncodilatadores: β-adrenérgicos en aerosol, simpaticomi- méticos vía oral o teofilina oral de liberación sostenida. - Corticoides: en aerosol si existe hiperreactividad refractaria de las vías aéreas. En dosis altas están contraindicados por sus efectos secundarios.
Complicaciones respiratorias:
- Atelectasias: debe valorarse la lobectomía si hay dificultad respiratoria progresiva, fiebre, anorexia y tos persistente. - Hemoptisis masiva (>250 ml): requiere vitamina K si el tiempo de protrombina está alterado y suspensión de la fisioterapia respiratoria. Debe evitarse la lobectomía ya que es difícil loca- lizar la hemorragia y puede ser útil la embolización selectiva si hay hemoptisis importante y persistente.
- Neumotórax: si es pequeño sólo observación; si es mayor o a tensión el tratamiento quirúrgico es rápido y definitivo. - Aspergillosis alérgica: los corticoides consiguen que desapa- rezca en varias semanas. En casos refractarios se ha utilizado la anfotericina B en aerosol o 5-fluorocitosina sistémica. - Poliposis nasal: corticoides y descongestionantes nasales. Si obs- trucción completa o rinorrea constante, está indicada la cirugía. - Osteoartropatía hipertrófica: acetaminofeno o ibuprofeno. - Insuficiencia respiratoria crónica: oxigenoterapia domiciliaria, sobre todo durante el sueño.
- Insuficiencia cardíaca derecha y cor pulmonale: dieta exenta de sal junto con diuréticos y restricción de líquidos, e incluso digitálicos si se asocia a insuficiencia cardíaca izquierda. - Preoperatorios: con afectación pulmonar moderada o grave precisan un ciclo previo de 1-2 semanas de tratamiento anti- biótico masivo, debiendo reducirse el tiempo total de la anes- tesia y estimular la tos, manteniendo los antibióticos durante 7-14 días.
Nutricional
- Dieta: los lactantes evolucionan bien con fórmulas habituales; posteriormente requieren fórmulas hipercalóricas e incluso ali- mentación nocturna por sonda nasogástrica, enterostomía percutánea o nutrición parenteral.
- Enzimas pancreáticos: si se administran durante las comidas permiten una dieta liberal. Se han relacionado dosis elevadas de estos fármacos con estenosis colónicas que precisan cirugía. - Suplementos vitamínicos. La vitamina K se necesita en el ne- onato, en los episodios de hemoptisis y junto al tratamiento antimicrobiano intenso y la cirugía.
Complicaciones digestivas
- Obstrucción intestinal distal intermitente o equivalente me- conial: aumentar el aporte de enzimas pancreáticas, laxantes y líquidos, lavado intestinal con solución salina y polietilengli- Tos crónica o productiva
Atelectasias o neumonías recurrentes Bronquiolitis recurrente
Hemoptisis Infección por Pseudomonas o
S. Aureus Antecedentes familiares de FQ
Retraso del desarrollo Pólipos nasales, pansinusitis Alcalosis hipoclorémica no explicada
Íleo o tapón meconial Esteatorrea, malabsorción
Prolapso rectal(MIR) Cirrosis biliar, hipertensión portal o
varices esofágicas sangrantes Hipoprotrombinemia posterior
al período neonatal Hipoproteinemia, anasarca Déficit vitaminas liposolubles
Sabor salado de la piel Azoospermia obstructiva
INDICACIONES DE LA PRUEBA
Tabla 1. Indicaciones para realizar una prueba del sudor.
1. Prueba del sudor positiva 2. Uno o más de los siguientes:
- Enfermedad pulmonar crónica - Insuficiencia pancreática exocrina - Antecedentes familiares positivos - Test de screening neonatal positivo 3. Confirmar con estudio de DNA
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
col. Si la obstrucción es completa se puede resolver con enema de contraste.
- Invaginación: enema de contraste o laparotomía. Si episodios repetidos: cecotomía.
- Reflujo gastroesofágico: puede ser necesario la funduplica- tura de Nissen. Están contraindicados los agentes colinérgicos que pueden aumentar la secreción de moco
- Prolapso rectal: reducción manual.
Pronóstico
Existe una supervivencia acumulativa de 30 años, siendo algo mejor en varones. Si se inicia el tratamiento antes de que la fun- ción pulmonar esté muy alterada, sobreviven más del 90% des- pués de los 20 años del mismo. En la FQ del páncreas (mucoviscidosis) la causa más frecuente de muerte se debe a las bronquiectasias.