“Nuestra comprensión cada vez mayor de la embriología ha llevado a nuevas técnicas de diagnóstico y tratamiento prenatales, a procedimientos terapéuticos para resolver los problemas de infertilidad y a mecanismos para impedir anomalías congénitas, la principal causa de mortalidad infantil. Estos progresos en los cuidados de la salud prenatal y reproductiva son importantes no solo porque mejoraron los resultados en los nacimientos sino también por sus efectos posnatales a largo plazo”49
La o las causas de los Defectos del Tubo Neural se desconocen, pero se cree que su origen es multifactorial, y la posibilidad de tener un hijo con algún defecto del tubo neural aumenta considerablemente cuando ya hay otro hijo afectado.50
Las malformaciones que se saben genéticas en su origen pueden dividirse a su vez en tres grupos: las asociadas a aberraciones cromosómicas, las secundarias a mutaciones genéticas aisladas y las sospechosas de ser el resultado de una herencia multifactorial, término que implica la interacción de dos o más genes de poco efecto con factores ambientales.
Prácticamente todos los síndromes cromosómicos se caracterizan por anomalías genéticas. Entre el 10 y el 15% de los nácidos vivos con malformaciones congénitas presentan anomalías en el cariotipo.
Las mutaciones genéticas aisladas de gran impacto pueden dan lugar a malformaciones importantes.
La ciencia de la genética se ha establecido sobre la base de algunos postulados fundamentales, de los cuales el primero es que la estructura y la función de un organismo dependen de dos tipos de factores: los ambientales y los genéticos.51 Es decir que existe en cada organismo, un plan de desarrollo, que es heredable y que se concreta en la medida y forma en que el ambiente lo permite.52
Las malformaciones congénitas se pueden ver como enfermedades multifactoriales, y se pueden separar en dos grupos; a) aquellas en las cuales el factor genético no es claramente prevaleciente y, si lo es, no es claramente poligénico, y b) aquellas malformaciones en las que hay una alta probabilidad de factor genético poligénico importante. En el primer grupo encontramos a los defectos del cierre del tubo neural. Las razones que sugieren la ausencia de herencia poligénica en los Defectos del Tubo Neural son: 1) variaciones notables en la incidencia de anencefalia según la localización geográfica; esta variabilidad tiene una amplitud de hasta 10 veces; 2) hay indicios de
49
Langman, ob. Cit. P. 3.
50
Langman, ob. Cit. P. 305.
51
Solari, Alberto Juan, Genética Humana, Fundamentos y Aplicaciones en Medicina, Buenos Aires, Editorial Panamericana, 1999, 2° Edición, P. 1.
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correlación en la incidencia de anencefalia y pobreza o desnutrición, lo cual sugiere la importancia de factores ambientales; 3) hay correlaciones temporales, primero, de estacionalidad e incidencia; y segundo, de una lenta declinación de la incidencia en el último medio siglo; esto sugiere nuevamente la importancia de factores ambientales y no genéticos, que son mucho más constantes en períodos tan cortos; 4) el efecto protector de suplementos dietéticos con ácido fólico sugiere un defecto dietario; 5) la proporción de sexos, si bien esta desviada hacia un exceso de pacientes mujeres, no está muy alterada, como es característicos en los defectos genéticos. Por último, es razonable esperar que si hubiera un factor poligénico determinante de tan graves anomalías, tendería a ser eliminado por la selección natural y solo se verían casos esporádicos raros, lo cual no ocurre con los Defectos del Tubo Neural.53
En el segundo grupo ( factor poligénico probable) se encuentran el paladar hendido con labio leporino o sin él, la estenosis pilórica, el pie equinovaro, la dislocación congénita de la cadera y la necrosis aséptica de la cabeza femoral.54
Existen trabajos que indican que los Defectos del Tubo Neural implican anormalidades previas a la formación de tubo, señalando que se originan en eventos anormales de la gastrulación y neurulación. La neurulación se inicia con la diferenciación del neuroectodermo desde el ectodremo lateral, proceso dirigido por la señalización de polaridad celular, tanto para formar la placa neural como para el cierre del tubo mientras que las vías de señalización de las proteínas morfogenéticas regulan el plegamiento neural. Cuando el neuroepitelio se diferencia desde la línea media dorsal ectodérmica, la interacción entre los factores de crecimiento derivados de los fibroblastos y los antagonistas de las proteínas morfogenéticas, origina la extensión convergente, en la cual las células se intercalan en la línea media dorsal. 55 Así, cuando la extensión progresa, se forma la superficie ectodérmica externa (epidermis) y el neuroepitelio interno (sistema nervioso central). La neurulación o el proceso de diferenciación celular y el cierre del tubo neural son esenciales para el desarrollo cerebral y para el desarrollo del cráneo; el cerebro embrionario es un molde alrededor del cual se desarrolla el cráneo. En consecuencia, la ausencia de tejido neural dorsal induce la formación anormal de los elementos dorsales del cráneo; si no se forma correctamente el tejido dorsal neural, no se formaran correctamente los demás tejidos de esa zona del embrión, produciéndose anencefalia y otros defectos.56
53 Solari, ob.cit. p. 204. 54 Ibíd. 55
Defectos del Tubo Neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarrollo embriológico. En: http//:www.fecolsog.org/userfiles/file/revista.pdf
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Defectos del Tubo Neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarrollo embriológico. En: http//:www.fecolsog.org/userfiles/file/revista.pdf
Teniendo en cuenta las bases genéticas de los Defectos del Tubo Neural y el impacto del consumo preconcepcional de ácido fólico, hay que establecer un punto de la fisiología materno-fetal donde ambos mecanismos participen y que se relacionen con la gastrulación y la neurulación. El metabolismo entre el ácido fólico y la homocisteína es esencial para entender el desarrollo de estos defectos porque los polimorfismos genéticos de las enzimas involucradas en esta vía metabólica interactúan de manera diferencial con el ambiente. Esta vía convierte el ácido fólico en compuestos de tetrahidrofolato dirigidos a otras vías del metabolismo de la vitamina B12 y a la síntesis de ADN. La enzima 5,10-Metil-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) convierte el 5,10-Metil- tetrahidrofolato, en 5-Metil-tetrahidrofolato; los casos de enzimas funcionando erróneamente (como los polimorfismos de la MTHFR) se traducen en disminución de folatos en el plasma, y han sido relacionados con un incremento en el riesgo de padecer Defectos del Tubo Neural y otras enfermedades. 57
El ácido retinoico parece desempeñar un papel clave en la organización del eje craneocaudal del tubo neural, puesto que puede causar una reespecificación de algunos segmentos craneales en caudales por la regulación de la expresión de genes de caja homeótica (homeobox).58
En los casos de anencefalia, el defecto se originaría en la separación anormal entre el ectodermo de superficie y el ectodermo neural en los sitios de cierre del neuroporo cefálico, por una apoptosis incompleta, lo que produce el defecto por el cual protruye el cerebro en desarrollo.59
En los casos de espina bífida, el defecto se originaría en una disrupción del mesodermo somítico durante la gastrulación y en una disrupción de los precursores del esclerotoma durante la fase membranosa.
Este tipo especial de defectos, involucra las tres capas germinales primarias (ectodermo, mesodermo y endodermo). Este desequilibrio entre la gastrulación y el inicio de la neurulación explicaría las manifestaciones óseas y neurológicas de los defectos el tubo neural.60
57
Polimorfismos de la metiltetrahidrofolato reductasa y su asociación con los Defectos del Tubo Neural. En: http//:www.medigraphic.com
58
Langman, ob.cit. p.69.
59
Defectos del Tubo Neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarrollo embriológico. En: http//:www.fecolsog.org/userfiles/file/revista.pdf
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Defectos del Tubo Neural y ácido fólico: patogenia, metabolismo y desarrollo embriológico. En: http//:www.fecolsog.org/userfiles/file/revista.pdf