4.1. Polimorfismos del gen de PCR y asociación con niveles de PCRas
El gen de la PCR está localizado en el cromosoma 1 (1q21-1q23), tiene un tamaño de 1,9 KB y contiene dos exones y un intrón (Danik y Ridker 2007).
Tal y como se observa en el National Center for Biotechnology Information (NCBI) SNP Database (Figura 5) en el gen de la PCR se han descrito un número importante de polimorfismos de un solo nucleótico o single nucleotide poly-
morphisms (SNPs), alguno de los cuales se muestra en la figura 4.
Figura 4. Estructura del gen de la PCR y posición de los SNPs más estudiados (Adaptado de Lee et al 2009).
Cajas oscuras son exones, cajas claras son regiones 5' y 3' no traducidas
Polimorfismos en distintas localizaciones del gen se han asociado con niveles de PCR (tabla 3). Dentro de la región promotora del gen los SNPs más estudiados y asociados con niveles de PCR son, rs2794521 (A>G) (Chen et al 2005, Carlson et al 2005, Wang et al 2009, Kotlega et al 2014), rs3091244 es un SNP trialélico C>T>A (Kathiresan 2006, Danik y Ridker 2007). En la región exónica, primordialmente en el exón 2, donde el polimorfismo más estudiado es rs1800947 (G>C) (Russell et al 2004, Balistreri et al 2006, Suk et al 2005, El-Aziz et
al 2013) y la región no codificante 3´UTR terminal, donde igualmente se han Promotor Exón 1 Intrón Exón 2 3´UTR Terminación
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estudiado numerosos polimorfismos, dentro de los cuales los más estudiados son rs1205 (G>A), rs1130864 (C>T) (Russell et al 2004, Martínez-Calatrava et al 2007), rs3093066 (C>A) (Obisesan et al 2004) y rs3093068 (C>G) (Kardys et al 2006).
En la tabla 3 se muestran varios de estos polimorfismos clasificados según la posición que ocupan dentro del gen PCR, así como estudios de asociación.
Tabla 3. Polimorfismos del gen PCR y asociación con niveles de PCR.
Región Genética Posición común SNP Cambio nucleótido NCBI refSNP ID Nucleótido asociado con altos niveles de PCR Estudios de asociación con variaciones de niveles de PCR Promotor -757 -717 -409 -390 T>C A>G G>A C>T>A rs3093059 rs2794521 rs3093062 rs3091244 T A G T Zee 2004 Lange 2006 Kovacs 2005, Chen 2005 Szalai 2005 Kathiresan 2006, Danik 2007
Intrón +29 A>T rs1417938 A Suk 2005, Miller 2005
Exón 2 +1059 G>C rs1800947 G Russell 2004, Balistreri 2006 3´UTR +219 +1444 +2147 +2911 C>A C>T G>A C>G rs3093066 rs1130864 rs1205 rs3093068 C T G C Obisesan 2004 Brull 2003, D´Aiuto 2005 Russell 2004, Miller 2005 Kardys 2006
Esta asociación de SNPs en el gen de PCR con niveles plasmáticos elevados de PCR se ha documentado igualmente en una cohorte de jóvenes filipinos (Curocichin et al 2011). También es de reseñar que ciertos polimorfismos en el gen de la PCR parecen condicionar diferencias en niveles de PCR a lo largo de la vida (Kivimäki et al 2007).
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4.2. Otras variantes polimórficas asociadas con niveles de PCR
Sin embargo, los polimorfismos de PCR no explican en su totalidad las variaciones en los niveles de PCR atribuidos a factores genéticos, ya que se han identificado, hasta la fecha, siete locus asociados con niveles plasmáticos de PCR (Hribal et al 2014).
Algunas de las variantes genéticas del gen LEPR, han demostrado un importante papel en el desarrollo de la obesidad y la inflamación de bajo grado asociada con niveles de PCRas tanto en adultos como en jóvenes (Zhang et al 2007, Bochud et al 2009, Elliott et al 2009, Curocichin et al 2011). El polimorfismo rs1805096 del gen de LEPR presenta una asociación con PCR, donde los sujetos homocigotos para el alelo mayoritario presentan un 32% de valores más elevados de PCR que los individuos que no lo portan (Zhang et al 2007).
El genotipo de Apo E afecta a los niveles de PCR incluso en población infantil y juvenil, de modo que los varones portadores del alelo E4 presentan valores más bajos de PCR (Grönroos et al 2008).
Variantes génicas del receptor de IL-6 (IL6R) han sido relacionadas de forma significativa con niveles plasmáticos de PCR, independientemente de los niveles de IL-6, pudiendo predecir riesgo de diabetes, como el polimorfismo rs8192284 del gen de IL6R que se asoció significativamente con niveles de PCR en mujeres diabéticas (Qi et al 2009).
Un estudio en adultos jóvenes filipinos (21-22 años) pone de manifiesto que varios SNPs, rs1892534, rs769449, rs2228145, pertenecientes a los genes genes
LEPR, APO E y IL6R respectivamente, se asocian con niveles de PCR (Curocichin et al 2011).
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De hecho, existen estudios de asociación de genoma completo o Genome-
wide association study (GWAS) que relacionan SNPs de varios loci con niveles de
PCR (Elliot et al 2009) (figura 5).
Figura 5. Análisis de asociación del genoma completo o GWAS con niveles de PCR en 9 cohortes. Manhattan plot (tomado de Elliot et al 2009).
4.3. Polimorfismos de PCR y enfermedad cardiovascular
Además de relacionarse con niveles de PCR, los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en el gen de la PCR se han asociado con factores de riesgo cardiovascular y con mayor incidencia de infarto de miocardio (Shen et al 2013). En población china, polimorfismos del gen de PCR se han relacionado con hipertensión (Zhao et al 2013).
En un estudio que examina la relación de rs1800947 con niveles sanguíneos de PCR y riesgo de trombosis arterial en hombres sanos americanos, se encontró que un 12% de los sujetos que portaban el alelo C tenían valores más bajos de PCR que los portadores del alelo G, no existiendo correlación con la aparición de
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trombosis (Zee y Ridker 2002). Lo mismo ocurrió en un estudio británico de mujeres y salud cardiovascular en el que las portadoras de rs1800947 (C) mostraron niveles inferiores de PCR, pero no mostraron cambios en las cifras de tensión arterial (Davey Smith et al 2005). Por contra, Balistreri y colaboradores mostraron que los niveles sanguíneos de PCR fueron más elevados en pacientes portadores de alelo C y con un historial de infarto de miocardio, en comparación con un grupo control (Balistreri et al 2006).
En un estudio en población china, aunque no se encontró correlación de rs2794521 con niveles de PCR, la frecuencia del alelo A fue significativamente más elevada en pacientes con enfermedad coronaria que en controles sanos (Chen et
al 2005). En otro estudio del Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHNES III), varios polimorfismos de PCR, fueron estudiados con niveles
de PCR, pero solo el SNP trialélico -390C/T/A fue relacionado con valores de PCR y con un aumento en la prevalencia de enfermedad coronaria (Crawford et al 2006).
Más recientemente, polimorfismos del gen de PCR se han utilizado para diseñar haplotipos y, de esta forma, estudiar su relación con niveles sanguíneos de PCR y enfermedad coronaria, sin encontrar asociación alguna (Kardys et al 2006, Wang et al 2006).
Otro estudio observó que la obesidad influye en los niveles de PCR y esto depende de las combinaciones de los distintos genotipos y haplotipos del gen
PCR, lo que conlleva importantes implicaciones para la predicción de la
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