Genes supresores de tumores y proto-oncogenes

Una idea importante a destacar, es que los tumores se desarrollan a partir de una célula mutada, que ve afectada su capacidad de control sobre la proliferación. A partir de ella, se crean clones con la misma mutación y, por tanto, la misma capacidad de proliferar incontroladamente. Pero la mutación no es única, es decir, para que una célula se vuelva cancerosa tiene que pasar por un proceso de varias etapas donde se van acumulando una serie de mutaciones25_.

Los genes supresores de tumores y los oncogenes tienen un papel crucial en funciones como la proliferación celular, el crecimiento y la apoptosis26_. Diversos estudios realizados en moscas de la especie Drosophila, han demostrado que más del 75% de los genes que se han identificado en enfermedades humanas tienen sus homólogos en este insecto modelo27_; las actividades de estos genes afectados han servido para explicar mejor su contribución 28,29

_.

La competencia celular es un mecanismo por el cual células viables son eliminadas por la presencia de células más competentes. Este mecanismo potencia el desarrollo de los animales y los tejidos, sin embargo puede ser alterado, como en el caso de las células malignas, para proliferar y

11 expandirse26_{. Hay tres tipos de competitividades celulares en función de la} clase de células involucradas (estudiado en Drosophila):

• Competición canónica, en la que las células implicadas son igualmente viables, pero una es superior a la otra. Por ejemplo, los mutantes Minute, contienen mutaciones dominantes que afectan a genes codificantes de proteínas de los ribosomas que causan un crecimiento más lento (biogénesis reducida)30_{. Estas células, a} pesar de ser viables, en presencia de células silvestres (sin mutación), son eliminadas por apoptosis31_{. Este fenómeno también} se ha observado en mamíferos32_.

• Supercompetición, son células alteradas genéticamente que han adquirido la habilidad de vencer a las células silvestres33,34_{. Estas} mutaciones pueden ser, bien por inactivación de genes supresores del crecimiento (como el gen warts)35_{, o bien por activación de genes} promotores del crecimiento (como el protooncogen Myc)36,37_.

• Competencia endógena, es la descubierta más recientemente. Tiene lugar en el epiblasto (tejido embrionario que está formado por células madre pluripotentes, a partir del cual se forma el embrión completo), que tiene cantidades variables de la proteína Myc en sus células. En este tejido se ha visto que la competición endógena selecciona las células con mayores cantidades de Myc, como consecuencia el epiblasto se enriquece con células con mayor potencial de crecimiento38_.

La competición celular mayoritariamente se ve como un sistema homeostático en el que se sustituyen células ganadoras por células perdedoras (subóptimas). La eliminación de estas últimas es necesaria para la expansión de las células más competentes sin que afecte al tamaño

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final del organismo. Teniendo en cuenta que los diferentes tipos de competencia no ocurren de forma independiente y separada, no están definidas del todo las características que determinan en un organismo qué células son ganadoras y cuáles son perdedoras26_.

Toda esta maquinaria de homeostasis del crecimiento y mantenimiento celular es una caja de herramientas para las células cancerígenas, de modo que una pérdida de la regulación que ejerce esta competición celular por mutaciones en genes implicados, es un mecanismo para que un tumor maligno se expanda y mantenga39,40_.

Los genes supresores de tumores son un conjunto de genes que codifican proteínas implicadas en la inhibición de la proliferación celular, como el gen

p53, clave en la respuesta al daño del ADN, (también conocido como “el

guardián del genoma”41_{) o el gen RB, ambos se han descubierto mutados} de forma excepcional en diversos tipos de cáncer. Para que una mutación que afecte a estos genes desencadene un proceso tumoral deben verse afectados ambos alelos del gen, es decir, son mutaciones genéticamente recesivas42_.

El gen p53 (que codifica la proteína p53) está mutado en aproximadamente la mitad de los cánceres humanos. Este gen se activa como respuesta a diversos estímulos, como agresiones al ADN por radiaciones, y factores como el estrés o los malos hábitos, que crean radicales libres que atacan al ADN. También se ve estimulado en respuesta a la activación de oncogenes de forma que la proteína p53 induce transcripción de las proteínas efectoras de la apoptosis PUMA Y NOXA43_{, aunque hay estudios} recientes que señalan que la pérdida de actividad de estas dos proteínas por sí solas no es suficiente para la supresión de la formación de tumores, ya que en ausencia de ellas no se forman tumores espontáneos44 _(Figura 4).

13 Figura 4. Mecanismo de acción de p53.

En este mismo apartado, nos encontramos con los genes que poseen una actividad opuesta a los anteriormente mencionados, los oncogenes. Esta familia de genes actúa activando la división celular incontrolada. Algunos ejemplos de proteínas codificadas por dichos genes son los factores de crecimiento, proteínas quinasas, factores de transcripción, o factores que afectan a la apoptosis. A diferencia de los genes supresores de tumores, en estos genes sería necesaria una única mutación en un alelo, lo que significa que tiene un efecto dominante42_.

Pese a conocer que estos genes están afectados en una amplia variedad de tumores, un cáncer es dinámico y sus anormalidades aparecen por evolución molecular45_{. Por ello, el descubrimiento de un tratamiento eficaz} encuentra muchos obstáculos. Pero el conocimiento de todos estos sistemas de regulación y restricción, así como su desregularización, nos acercan más a tratamientos efectivos y específicos26_.

Estrés celular y daño en el ADN Célula no estresada (Niveles bajos de p53) Estabilización de la prot. p53 Activación transcripcional p53 Apoptosis PUMA NOXA Supresión del tumor Otros procesos efectores

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