Haemophilus influenzae

H. influenzae es un cocobacilo Gram negativo pleomórfico que crece tanto de

forma aerobia como anaeróbicamente, y requiere para su crecimiento aerobio de la presencia de hemina y de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD). Es un patógeno exclusivo humano que puede causar tanto infecciones en el tracto respiratorio como a

19 nivel sistémico [59].

Esta bacteria se divide en cepas tipables o no tipables, dependiendo de la presencia o no de una cápsula de polisacárido. Aparte de esta cápsula de polisacárido, las cepas son morfológica y metabólicamente similares, aunque sus manifestaciones clínicas son diferentes [60]. Las cepas tipables, las que presentan esta cápsula, se clasifican en 6 serotipos, de a hasta f, siendo el serotipo b el más frecuente (Hib), con un papel destacado en infecciones sistémicas como meningitis. Las cepas que no presentan la cápsula de polisacárido se denominan no-tipables (NTHi), y forman un grupo muy heterogéneo con diferentes subtipos. Estas cepas no tipables son las principales causantes de infecciones respiratorias y son consideradas patógenos de las mucosas [59]. Las cepas de NTHi disponen de varios mecanismos por los cuales son capaces producir infecciones respiratorias:

 Interacción con el aparato mucociliar

El sistema mucociliar es uno de los primeros mecanismos de defensa de las vías respiratorias contra la infección bacteriana. Las proteínas de membrana P2 y P5 que tiene H. influenzae facilitan la unión de la bacteria a la capa mucosa. Además, el lipooligosacárido (LOS) de la pared celular afecta la función ciliar. Denny y cols. [61] describió que el LOS de H. Influenzae producía una inhibición de la función ciliar y pérdida o muerte de las células ciliares. El mismo efecto se ha descrito para la proteína D, una lipoproteína que aparece en la superficie de la bacteria [62].

 Anclaje a la mucosa respiratoria

La habilidad para adherirse a la mucosa respiratoria es un determinante clave de la capacidad patogénica de la bacteria. Las cepas de NTHi tienen diferentes mecanismos por los cuales adherirse al tejido dañado:

 Adhesinas: hay dos subtipos principales, HMW1 y HMW2, proteínas de

alto peso molecular con un amplio potencial de adhesión [63].

 Pili: son proyecciones lineales en la superficie de hasta 450 nm de

longitud. Son capaces de aglutinar eritrocitos y de anclarse al epitelio respiratorio. Hay cinco tipos diferentes, presentes en un grupo reducido de cepas de NTHi.

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 Proteínas Hia y Hap: Hia es una proteína autotransportadora de alto

peso molecular homologa a Hsf, la mayor adhesina presente en Hib. Aparece en el 80% de la cepas de NTHi que no presentan adhesinas HMW1/HMW2 [60]. Hap es una segunda proteína autronsportadora que facilita la adherencia a células epiteliales a la matriz extracelular y ayuda en la formación de microcolonias [59, 63]. Aparece en las cepas incapaces de producir HMW1/HMW2 o Hia [60].

 Evasión del sistema inmunitario

Una vez que se han unido al epitelio respiratorio, la bacteria tiene mecanismos que aumentan su capacidad de persistir [59]:

 Proteasas: la inmunoglobulina A (IgA) es el principal anticuerpo que

protege contra la infección epitelial al unirse a la bacteria y evitar su unión al epitelio, inactivar toxinas y facilitar la citotoxicidad. La subclase predominante es la IgA1. Las cepas de NTHi son capaces de producir endopeptidasas que se unen y neutralizan las IgA1.

 Formación de microcolonias: las cepas NTHi son capaces de producir

microcolonias en la superficie epitelial. Esta propiedad parece que inhibe la función bacteriostática de lactoferrina, lisozima, y de los anticuerpos.

 Cambio de fase y deriva antigénica: el cambio de fase hace referencia a

la habilidad de la bacteria a perder o ganar estructuras celulares, como LOS, adhesinas o pili, lo que tiene implicaciones importantes para la función de los anticuerpos y la proteína C reactiva. La deriva antigénica implica cambios permanentes en la secuencia de aminoácidos de epítopos importantes, el más conocido de los cuales es la proteína de membrana P2, muy inmunogénica.

 Supervivencia intracelular

Una característica patogénica muy importante de H. influenzae es su capacidad de invadir el tejido y sobrevivir intracelularmente en el tejido respiratorio, siendo los macrófagos y células epiteliales las principales dianas de esta bacteria.

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adultos sanos, y solo causa enfermedad en una minoría de ellos. Por tanto, la interacción entre el sistema inmune y la bacteria es fundamental en la patogénesis de las infecciones atribuibles a esta bacteria [59].

En los pacientes con EPOC NTHi es el microorganismo más frecuentemente aislado, tanto en periodos de estabilidad como durante las exacerbaciones [43, 64]. Todos los mecanismos descritos anteriormente intervienen en la colonización por NTHi. Una vez que accede al tracto respiratorio, la bacteria se encuentra con el sistema mucociliar dañado debido al humo de tabaco u otros factores, lo que favorece la colonización por la bacteria. Tanto el LOS como otros productos liberados por la bacteria estimulan la producción de citoquinas proinflamatorias capaces de dañar el aparato mucociliar. Las proteasas IgA1 liberadas por las bacterias se adhieren e inactivan la sIgA1, facilitando la persistencia de la bacteria en la mucosa, a la que son capaces de adherirse mediante HMW1/HMW2, pili, Hia o Hap. Además Hap facilita la agregación de las bacterias lo que permite la formación de microcolonias aumentando así la capacidad de persistir en la mucosa. Finalmente, Hap y otros factores facilitan la entrada de las cepas al interior celular, donde sobreviven protegidas del sistema inmune.