Introducción
Farmacología: Las cumarinas son 2H-1-benzopiran-2-onas las cuales se pueden considerar como primera aproximación como lactonas de ácidos 2-hidroxi-Z- cinamicos. Se encuentran sustituidas en C-7 por un hidroxilo (OH
-
); su precursor es la 7-hidroxicumarina (umbelifenona); los hidroxilos de las cumarinas simples pueden metilarse o formar parte de una unión heterosídica.
Se encuentran distribuidos en el reino vegetal. Las cumarinas libres son solubles en alcoholes y en disolventes orgánicos como dióxido de etilo y disolventes clorados con los cuales pueden ser extraídas.
Como grupo, su interés farmacológico no es muy grande, sin embargo debemos mencionar sus efectos sobre el sistema vascular tanto en territorio arterial como venoso y su utilidad en el tratamiento de algunas alteraciones de la piel como por ejemplo la psoriasis debido a sus propiedades fotosensibilizantes.1
Las principales acciones de las cumarinas son antiespasmódica, vasodilatadora, antiinflamatoria, y vasoprotectora.
Objetivo: obtención de una cumarina, un anillo de seis miembros con un heteroátomo de oxígeno y un grupo carbonilo en C-2, fusionado e un anillo bencénico, mediante la síntesis de Pechmann-Duisberg.
Tipo de reacción: La reacción de Pechmann-Duisberg es una condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos y fenoles en presencia de un catalizador ácido.
168
169 Tabla resorcinol Acetoacetato de etilo 4-metil-7- hidroxicumarina PM 110.11 130.14 176.17
Sol. Sol. en agua, alcohol, éter, glicerol, y benceno.
Sol. en agua y etanol
Densidad 1.28 1.021 - P. fus. C 110 -45 185 P.eb. C 281 180.8 Descompone n 0.908 1.03 0.8798 Reac.Lim / - - Rel.Molar 1 1.1343 - g/ teo 100 134 155 V/teo - 130.5 - %/teo - - 97% g/exp 0.6451 0.8595 1 V/exp 0.5039 0.8419 - %/exp - - - Parte experimental
Colocar 6.45 ml de ácido sulfúrico en un matraz de tres bocas, en una boca se coloca un termómetro para poder observar la temperatura, en una parrilla de agitación calentamiento. El matraz debe estar en un baño de hielo. Cuando se alcanza una temperatura de 10 C. Por otro lado se prepara una disolución de 0.645 g de resorcinol en 0.85ml de acetoacetato de etilo, se agita hasta disolver el resorcinol y se transfiere a un matraz de adición el cual se coloca en una de las bocas del matraz, se deja caer gota a gota la disolución del matraz manteniendo una agitación constante y la temperatura a menos de 10 C. Se le puede añadir acetona y hielo al agua del baño para poder mantener la temperatura. La adición es de aproximadamente 30 min. Se le añade cubos de hielo o agua helada se deja reposar y se obtiene un precipitado si no es así se deja reposar toda la noche en refrigeración. El precipitado se filtra al vacío y se lava con agua fría. El sólido recolectado se disuelve en una solución de hidróxido de sodio fría al 5% se filtra y se le añaden aproximadamente 5.5 ml de ácido sulfúrico diluido con una agitación vigorosa. Se enfría y se filtra al vacío, se lava con agua fría. Este producto se recristaliza en etanol, y se obtienen unas agujas incoloras que funden a 187 C.2 con un rendimiento del 95%
170 Resultados 4-metil-7- hidroxycumarina P. fusión °C g Rendimiento % Teórico 185 1 100 experimental 187 0.2 20 Discusión de resultados
Se obtuvo obtuvieron las agujas incoloras pero como fue excesivamente poco lo que se obtuvo solo se tomó punto de fusión el cual dio de 187 0C.
La técnica fue buena ya que tenía un alto rendimiento sin en cambio la ejecución de la misma no; porque el rendimiento fue nulo ya que la poca cantidad de producto se quedó impregnada en el papel de filtración.
En el punto de fusión fue de 1870C el cual se observa que se encuentra ligeramente por arriba del reportado en la literatura que es de 1850C, lo que indica que no es el producto puro sino que aún tiene algún tipo de contaminante.
Las otras pruebas ya no se hicieron por el bajo rendimiento.
Sí, se obtuvo el producto mediante la reacción de Pechmann-Duisberg. No se obtuvo el rendimiento esperado por la mala ejecución de la técnica.
Cuestionario
Investigue tres fuentes naturales de las cumarinas
Las cumarinas se encuentran en las zanahorias, apio, remolachas, cítricos entre otros.
¿De qué ácidos se considera la cumarina, lactona interna? Del ácido 2-hidroxi-cis-cinamico
171
En relación al mecanismo de Pechmann-Duisberg: a) que producto intermediario propondría? en esta síntesis un éster cumarinico puede ser el intermediario:
b) Cuál sería el efecto producido por grupos activantes presentes en el fenol? se obtienen mejores resultados.
Cuáles agentes condensantes pueden utilizarse en esta reacción? Ácido trifluroacetico y ácido polifosforico
Indique cuál es la actividad farmacológica de la himecromona: Un derivado de la cumarina que posee propiedades como espasmolítico, colerético y agente protector de la luz.
Señale a qué frecuencia aparecerían las absorciones características en el espectro de IR, correspondientes a los grupos funcionales: carbonilo (éster cíclico ), hidroxilo (fenol).
172
Bibliografía
1-Fitoterapia 4ta edición. Editores: Bernat Vanaclocha. Salvador Cañigueral. Ed. Elsevier. Masson. Barcelona 2003 pp.35.
2- Voguel, Arthur Israel. Practical Organic Chemistry. 5ta edición. Ed. LongmanScientific &Technical; Inglaterra, 1989. Pp 1044, 1045, 1193
173
4-HIDROXICUMARINA (Barrios Rodas Angélica Viridiana)
Resumen:
La 4-hidroxicumarina pertenece a las cumarinas o benzo-2-pirona es el
constituyente que le da un olor dulce al trébol blanco. Un buen numero de hidroxi- y metoxicumarinas y sus glucósidos, han sido aislados a partir de plantas. La cumarina es la lactona interna del acido 2-hidroxi-cis-cinámico y el anillo puede abrirse con álcalis produciendosales del ácido cumarínico.
Introducción: Farmacología
Es precursor de otros compuestos más complejos derivados de este que se caracterizan por provocar la inhibición de la síntesis del complejo protrombínico, son los que producen un estado de hipocoagulabilidad, útil en el tratamiento de la trombosis y embolias.
Inhiben la coagulación como se mencionó anteriormente interfiriendo la síntesis hepática de factores dependientes de la vitamina k por acción competitiva con ella. También provoca una disminución inicial de la proteína C y S, con lo que su efecto en los primeros días puede ser procoagulante.
Las hidroxicumarinas se utilizan para la profilaxis de tromboembolias cuando existe un riesgo que las justifique.En caso de hemorragia puede contrarrestarse el efecto de la cumarinas mediante la administración de la vitamina k.Otros efectos adversos:necrosis cutánea, hemorrágicas al inicio del tratamiento, así como la caída del cabello.Si se administra durante el embarazo puede producir daños
174
durante la formación de los cartílagos y huesos y lesiones en el SNC del
feto(como consecuencia de hemorragias),también existe el riesgo de hemorragias retroplacentarias.
Reactividad Química
La adición de un protón al oxígeno del carbonilo produce una sal, las cromonas se someten a está protonación más fácilmente que las cumarinas,La o-alquilación requiere agentes aun más fuertes,La o-acilación de benzopironas es fácil. Las cumarinas están ampliamente distribuidas en todo el reino vegetal, donde muchos metabolitos secundarios las contienen. Reaccionan con nucleófilos y electrófilos de la misma forma que lo hacen las quinolinas y las isoquinolinas. Objetivo:
Efectuar la síntesis de la 4-hidroxi cumarina por medio de una síntesis no reportada en la literatura la síntesis fue propuesta, la cual comprende una condensación de Claisen y anillación de Robinson.
Métodos de Síntesis Reacción General:
175
Tipo de Reacción:
Aunque el método fue propuesto para su síntesis la reacción es tipo condensación de Perkin o una variante, la cual consiste en la condensación de un aldehído aromático con un anhídrido. Ácidos O-hidroxi-trans-cinamicos pueden ser
intermediarios, no puede un o-acetilsalicilaldehido ser intermediario precursor de cumarinas, desde que no es ciclado por el acetato de sodio por si sola.
Sin embargo en la reacción realizada se realiza una condensación de Claisen y posteriomente una anillación de Robinson.
176
La condensación de Claisen es cuando un éster con hidrógenos a se trata con con un equivalente de base (alcóxido) condensa para formar un producto de la familia de los 3-cetoésteres.
La anillación de Robinson es una reacción de condensación de compuestos carbonilo útil para la obtención de moléculas policiclicas. Este es un proceso de dos pasos, donde se da una combinación de una reacción de Michael y una
condensación aldolica intramolecular. Participan un formador de iones enolato tipo Michael.
Revisión Bibliográfica:
Las cantidades van en proporción al peso molecular de cada reactivo.
En un matraz bola se colocan 152g de salicilato de metilo con acetato de etilo y etóxido de sodio preparado con tolueno a reflujo con agitación, hasta esperar el final de la reacción y la formación del precipitado, el final de la reacción se detectará por medio de la realización de cromatografía en capa fina.
Parte Experimental:
En un matraz bola de 50 ml se colocarón 4 ml de etanol destilado, posteriormente se le agregó 0.142g de sodio previamente enjuagado en tolueno y pesado con exactitud para la formación del etóxido de sodio, después se le agregaron 5ml de acetato de etilo al matraz con agitación y sin calentamiento, enseguida se le adicionaron 0.8 ml de salicilato de metilo y se colocó a reflujo con calentamiento, el fin de reacción se llevó a cabo a las 2 horas aproximadamente ,confirmándolo por la realización de CCF y por la formación del precipitado.
177
Tabla:
La siguiente tabla muestra las cantidades utilizadas de cada reactivo para la realización del producto.
Salicilato
de metilo
Sodio Etanol 4-hidroxi
cumarina PM 152 23 46 162.15 P.eb. 222 881.4 78.3 p.f -8 97.81 -130 213-214 densidad 1.174 0.968 0.79 Solubilidad sol. en agua sol.en mercurio y amoniaco sol.Agua,metanol,cloroformo, éter y acetona. CÁLCULOS #moles 1 1 1 react.lím. x rel.molar 1 1 1 g(teo) 152 23 46 162.15 vol(teo) 129.5 %(teo) g(exp) 0.94 0.142 0.284 1 vol.(exp) 0.8 0.36=4 %(exp) Resultados:
Se obtuvieron 0.95 g de 4-hidroxicumarina, un punto de fusión de 210°C y un rendimiento del 95%.
Discusión de resultados
El rendimiento obtenido fue bastante bueno, no se reportó ningún tipo de pérdida y el procedimiento propuesto es una buena opción para la síntesis de la 4-
178
reacción tomando como estándar el salicilato de metilo y la muestra en la otra aplicación, se eluyó en acetato de etilo benceno 1:3.
. Conclusión
Se realizó la síntesis de la 4-hidroxicumarina por medio de la condensación de Claisen seguida de una anillación de Robinson con muy buen rendimiento (95%) la cual puede ser una opción para la síntesis sin pérdidas
Cuestionario:
Mencione dos rutas sintéticas para obtener 4-hidroxicumarina. *Por medio de la Condensación de Perkin o la reacciónde Wittig. ¿A que se atribuye el bajo rendimiento de la reacción?
*En este caso con el método propuesto se obtuvo un rendimiento muy bueno. ¿Qué actividad farmacológica se les atribuye a los derivados de la 4-
hidroxicumarina?
*Producen un estado de hipocoagulabilidad, útil en el tratamiento de la trombosis y embolias.Inhiben la coagulación como se mencionó anteriormente interfiriendo la síntesis hepática de factores dependientes de la vitamina k por acción competitiva con ella. También provoca una disminución inicial de la proteína C y S, con lo que su efecto en los primeros días puede ser procoagulante.
Indique la frecuencia de absorción característica en el espectro IR para los grupos: éster e hidroxilo.
*éster (1730-1750 cm-1) y para el hidroxilo (3590-3650 cm-1)
Referencias
The Merck Index Joule
Quimica Heterocíclica Allinger
179
ANILLOS DE SEIS
MIEMBROS CONTENIENDO
DOS HETEROATOMOS
180